绝境生机

  • 来源:科技新时代
  • 关键字:戒毒,OTC,基因筛选
  • 发布时间:2014-09-13 08:41

  当Kira Walker在2013年6月13日呱呱坠地时,她的父母和医生担心她可能有健康问题。

  Kira的母亲是一名戒毒期内的海洛因成瘾者,在整个妊娠期内,她一直服用美沙酮缓解毒瘾。这位母亲在密苏里州堪萨斯城医学研究中心的新生儿重症监护室生下了Kira,医生在那里观察戒瘾症状。就在这时,医生发现Kira患有反常低血糖症。

  开始,Kira的医生能用皮质醇控制她的血糖浓度,她随后出院回家。但是,一个月之后的复查发现,她的血糖浓度极低,连血糖仪都无法显示读数。随后,Kira住进了附近的堪萨斯城儿童慈善医院,医生做了一系列检验以探求她的病因。现实是严酷的。如果血糖浓度继续大幅度下降,Kira将难逃瘫痪的厄运。随着血糖浓度每天不断上下波动,她已经接近脑损伤的边缘。没人知道该怎么办。能住进堪萨斯城儿童慈善医院,Kira是非常幸运的。这家医院是美国为数很少的几家能够在短短几天内测定新生儿基因组的医院之一,而在20年前,这一测序工作要耗时10年之久。通过对对她的基因组进行测序,医生能够发现导致疾病的基因缺陷,并提出治疗建议。他们在一个周四采集了Kira和她的父母的血样,并将血样送到医院实验室进行测序。周日晚上,结果就出来了。

  他们发现,Kira从她的父亲遗传了称为ABCC8基因的一个突变复本,而另一个复本是在宫内发育过程中,在胰腺细胞内随机突变而成。受到上述突变波及的胰腺细胞不断分泌过量的胰岛素—一种用于分解血糖的激素,从而导致血糖浓度下降。幸运的是,她还有60%的胰腺细胞尚属健康,因此医生可以摘除受损细胞,保留健康胰腺细胞(如果她的受损胰腺细胞超过60%,她将罹患糖尿病)。后来,儿童慈善医院把Kira和他的双亲送到擅长胰腺外科的费城儿童医院。8月30日,只有两个月大的Kira接受了外科手术。

  3个小时后,手术结束,Kira获得了新生。

  儿童慈善医院的医生估计,在进入新生儿重症监护室的所有婴儿中,1/3患有和Kira类似的遗传疾病—由单一基因突变引起的疾病。对此,标准临床检验很难检测出病因。更糟的是,病人往往需要等上4~6周时间才能拿到检验结果,而对于许多患儿,这么长的时间意味着生死之别。某些较常见的遗传疾病的诊断较为容易—当我怀孕时,在头三个月早期,医生采集了血样进行检验,以判定我是否存在可导致100种遗传疾病的基因突变(结果是没有)。但是,单一基因突变导致的遗传疾病却多达4000种。

  儿童慈善医院儿科基因组医学中心主任Stephen Kingsmore说,通过分析婴儿的基因组,医生可以在短短50小时探查一种遗传疾病的所有基因学病因。在过去几年内,Kingsmore领导了一个先期研究计划,对包括Kira在内的36名婴儿进行基因组测序。他说,在国立卫生研究院资助下,这家医院正在开展一项临床试验,对1000名患儿进行基因组测序。

  这一诊断能力将永远改变新生儿医学的面貌。儿童慈善医院的临床试验,以及很快会在其他医疗机构启动的三项类似试验,将向我们展现基因组测序技术的强大威力以及蕴含的风险。与此同时,其他机构也正在开发能够全面预测新生儿遗传疾病的生殖技术,从而就新生儿是否健康这一问题给未来的父母们一个明确的保证。然而,上述技术在给人们带来福音的同时,也引发了激烈的争议—新生儿和胎儿有哪些权利?有没有可能引起基因歧视?以及最核心的:我们该如何给基因修补划定一条边界?对于利用基因组测序促进遗传疾病的防治,很少有人会提出异议—但是,如果父母们能够借此设计外表更加英俊靓丽、基因更加优秀的婴儿,我们该如何应对?

  2003年4月,在付出13年的艰辛努力和花费30亿美元巨额投入后,参与人类基因组计划的科学家们宣布,他们已经完成首个人类基因组的完全测序。许多医生相信,这项技术将在一夜间给医学带来变革—成功破解人类全部基因密码后,科学家将能够确定大多数疾病的病因,并找到治疗方法。“人们感觉,我们的医疗手段已经和《星际迷航》中的神奇医术没有区别。”儿童慈善医院新生儿医学专家Josh Petrikin说。

  然而,这种诱人的情景并没有出现。一方面,测序工作本身—破解30亿个核苷酸的准确排列顺序—耗时极长,且成本高昂。此外,对测序结果进行解读也异常困难,就像是阅读一本由火星人写的书。我们不仅对这本书所使用的词汇完全陌生,并且其语法规则高度复杂和多变。更糟的是,科学家很快发现,多数疾病都不是由单一基因的突变造成的;许多疾病的病因是多个基因同时发生突变,甚至基因完全不发生突变也会引发遗传疾病。

  11年后,全基因组测序诊断和治疗技术终于开花结果—至少实现了儿童疾病的突破。成年人罹患的大多数疾病是由复杂的基因和环境综合因素所引起。但是,遗传疾病是导致婴儿死亡的最主要原因,并且多数是由单一基因突变所引起的。“单基因”疾病包括常见的囊状纤维症、镰状细胞贫血、戴萨克斯症,以及数千种全球发病率只有几人至几百人的极罕见遗传疾病。上述疾病的罕见性给临床诊断增大了难度,但是其基因突变类型较为简单,在理论上可以通过基因测序进行快速诊断。此外,在过去十几年内,基因测序的成本和耗时都已大幅度下降,生物信息软件能够更加有效地将基因突变与已知症状和病症对应起来。由此,患有遗传疾病的新生儿将是率先从技术进步中获益的群体。

  4年前,时任新墨西哥州圣菲全国基因组资源中心主任的遗传学家Stephen Kingsmore发现了这一福音。当时,他的研究小组当时正在进行可可和稻米的基因测序。“我们发现,我们在植物基因测序上取得的成果有可能会对医学产生突破,”他说,“于是,我们决定向这座高峰发起挑战。”Kingsmore生于北爱尔兰,是一位神情严肃的科学家。后来,他从圣菲搬到堪萨斯城开设了新生儿基因组医学中心。很快,他了解到一家名为Illumina的生物技术公司正在寻找一家医院对他们最新最快的测序仪Hi Seq2500进行测试。

  “他们说,‘我们开发了新的测序仪,谁和我们合作对它做测试?’”他回忆说,“我们自告奋勇:‘我们知道如何测试。让我们用它来帮重症患儿碰碰运气吧,要知道,大多数重症患儿甚至等不到诊断结果出来的那一天。’”

  医院的先导项目启动后,2011年11月,医生们成功确诊了患有未知遗传疾病的36个患儿中的18个—如果没有这项新技术,其中的大部分患儿都不得不在死亡的威胁下等待数月之久才有望得到确诊。当我随同医院新生儿医学主任Petrikin和Howard Kilbride走过儿童慈善医院的新生儿重症监护室时,3个月大的ElianaLewis正在爸爸的怀抱中酣睡。Eliana生于2013年新年夜,出院回家后,她每隔几分钟就会发作脑癫痫。普通药物对此无能为力,医生只能给她注射大量镇静剂控制症状。儿童慈善医院通过全基因组测序最终诊断出Eliana患的是SCN2A基因突变导致的大田园综合症,这种病可用低糖饮食在一定程度上加以控制。Eliana于3月开始摄入低糖饮食后,她的癫痫症状大为改善,不再需要注射镇静剂和使用呼吸机。“我们已经开始能看出她的性格,”她的母亲Michelle Lewis说。“她现在每天有很多时间都在清醒状态,神态很活泼。”

  甚至Kingsmore本人都对测序的成果大感意外。

  “我们从没指望过这项发现能帮大量患儿成功确诊。这太棒了!”他说,实际上科学家们对人类基因组目前仍然所知甚少。对不属先导项目覆盖范围的患儿进行DNA测序后,他说,“这种成本不高的基因检测技术已经拯救了数十名患儿的生命,他们的家庭也重新燃起了对生活的希望。”

  当然,世事总是不能尽如人意。例如,Eliana的预后仍然不良:即便大田园综合征患儿能侥幸活过婴幼儿期,他们的智力水平也会受到严重损害。而对于某些患儿,由于没有治疗手段,确诊就意味着结束;在参与先导项目的患儿中,只有7人属于可治疗之列。“尽管不能消除所有不幸,但是能够确诊终归是好的—患儿能够减少痛苦,家属也能得到一个交代。”Petrikin说。Lewis对此表示赞同。“很明显,确诊并不等于最好的结果,”她说,“但是这能让我们知道病因所在,从而把同疾病的斗争推向前进。”

  在国立卫生研究院临床试验的助推下,儿童慈善医院希望能够向更多患儿家属提供答案,并且提供治疗手段的建议。在新生儿重症监护室,我注视着躺在恒温箱内的一个婴儿。他名叫Xavier,只有3周大。出生时,他的肠道露在体外—这种新生儿症状的发病率越来越高,可能是基因变异所引起。医生做了几次外科手术试图把膨出体外的肠道塞入体内,但是每次都由于身体出现排斥反应而没能成功。基因测序能否帮助找到这种出生缺陷的病因,并找出身体出现排斥反应的原因?随后,我们走过了紧裹着毯子,戴着呼吸机的一名患儿。这名患儿离开子宫后,第一次呼吸就遇到了问题,还患有肺动脉高压症。患有这种疾病的患儿对治疗的反应各异,这可能是由于症状具有不同的遗传学病因所致。通过基因测序,能够更快地确定正确的治疗手段。“理想情况下,我们能够针对每名患者的情况提供个性化治疗,而不是以前的千篇一律。”Kilbride说,“只需进行血液化验,就能在几天内得出诊断结果。这将给新生儿医学带来革命性变革。”

  Alexis Sturgeon的兄弟现年27岁。当他只有15岁时,出现了呕吐症状。医生开始以为他得了流感,但是随着时间的推移,他的症状却没有改善。在向数家医院求助,并做了多项化验后,他被确诊患有鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)缺损症—一种由OTC基因突变引发的罕见综合征。

  正常情况下,OTC能够生成一种促进氮元素转化的蛋白质。在该基因没有正常复制的情况下,体内会积累有毒的氨。确诊后,Sturgeon的兄弟开始服用药物—有时每天多达100片—从而摄入足够数量的缺失蛋白质,维持身体健康。

  OTC基因位于X染色体上,这意味着携带一个X染色体和一个Y染色体的男性在继承了该基因缺陷的情况下将会发病。然而,女性往往是无症状携带者。即便她们遗传了一个缺陷基因,其第二个X染色体上的基因副本也能够生成足够数量的蛋白质维持健康。

  尽管Alexis Sturgeon感觉一切正常,但她仍然决定检测自己的OTC基因。她事实上是OTC缺乏症的无症状携带者。尽管可能终生不会发病,但是她希望生儿育女,不希望把缺陷基因遗传给下一代。如果她生了女孩,可能不会发病,但是却有50%的可能继承突变基因,并把这一缺陷带给家族未来的成员。如果她生了男孩,他们将有50%的可能继承突变基因并无可挽回地成为OTC综合征患者。Sturgeon想知道:有没有办法能确保她生出健康的下一代?

  为了找到上述问题的答案,Santiago Munne等遗传学家已经付出了毕生的精力。20世纪90年代末,Munne在获得遗传学博士学位后发现,最有可能从遗传学技术中获益最多的是那些希望怀孕的妇女。以前,医生只能告诉Sturgeon这样的待孕妇女,她们别无选择,只能听天由命,或者寄希望于小孩运气超凡,打败厄运。“一般情况下,我们只能告诉人们坏消息。”他说。Munne试图改变这种令人沮丧的状况。1993年,他与康奈尔大学医学院的Jacques Cohen合作进行了首次染色体缺陷(例如引起唐氏综合征的染色体)的体外受精胚胎筛查。生殖学医生可使用筛查技术选取健康的胚胎进行体内植入,从而消除新生儿罹患上述疾病的风险。

  2001年,Munne作为联合创始人之一,在新泽西成立了Reprogenetics公司,这是为数很少的几家专门从事新生殖医学技术开发的生物技术公司之一。在过去4年间,Munne的团队极大地改进了染色体测试技术,从而有能力检测出更多染色体异常。此外,Reprogenetics公司还开发了植入前基因诊断测试技术,这种技术可以针对OTC缺损症等单基因疾病进行体外受精胚胎筛查。当Sturgeon决定怀孕时,她的医生建议她进行Reprogenetics筛查,她立即同意进行体外受精检测。医生首先用棉签从Sturgeon和他的丈夫脸颊部位提取了DNA,对基因进行判读。服用了数周的催孕药物后,医生从她体内提取了7个卵子,然后用她丈夫的精子进行受精。胚胎3天大时,从每个胚胎提取一个细胞,并将细胞送往Reprogenetics公司进行检测。第二天,公司就告知了她的医生,哪个胚胎携带了OTC突变基因,哪个没有携带。2013年8月11日,Sturgeon生下一名健康女婴Audrey,她拥有OTC基因的两个正常拷贝。“我很高兴,有聪明的专家搞定了这一切,帮助有基因缺陷的人获得了生育健康婴儿的机会。”她说。

  Munne说,单基因疾病的筛查只不过是一个开始。他的公司已经开发了能够筛查BRCA1和BRCA2基因突变的检测技术,这两种基因的突变是造成乳腺癌的原因。他希望能在不久的将来筛选出有自闭症、精神分裂症和阿尔茨海默氏病等基因缺陷的胚胎。另外,全基因组胚胎筛查也将很快成为现实。当已知某家族有某种遗传缺陷后,单一基因测试就会非常有效,对Sturgeon的胚胎所进行的成功筛查就是一个成功的范例。然而,许多希望养育下一代的父母却并不知道他们携带着基因缺陷。此外,Munne的研究还表明,受孕过程中会出现多达3000个新生突变,而这些突变则完全无法预测。

  2014年5月18日诞生了一名特殊婴儿。他的基因组在体外受精胚胎植入前就已经完成了测序,从而检测是否有潜在的基因突变,这一进展属全球首例。尽管这一举措仍属概念验证范畴,但是Munne说,一旦全基因组测序的成本降到1000美元以下—研究人员预计,这个成本目标今年年底前就能实现—Reprogenetics公司就将有能力为所有有需求的父母提供植入前基因组测序服务。

  当然,基因能预测的东西远非仅仅疾病而已。如果医生能够创造健康的婴儿,那他们有什么理由不去创造有着特定优质基因的婴儿呢?有些人说,实际上事情没那么简单。“你一旦能对胚胎染色体进行观察和识别,就能研究这个胚胎的所有特征——而‘所有特征’一词的范畴正在不断扩大,”生殖医学研究所主任Jeffery Steinberg说,“人们将能够理直气壮地说‘我不希望我的孩子有唐氏综合征;我想生个女孩;我希望她不携带乳腺癌基因;我希望她有着一双蓝眼睛。’”

  人工选择性别已经成为现实。尽管性别选择在36个国家尚属禁止之列,但是人工性别选择在美国却是合法行为。尽管要花费1.8万美元之巨,但是这项业务却正在蓬勃发展。2006年,有关机构对415家生殖医学诊所进行了相关调查。有近乎半数被调查诊所称他们为“非医学”目的提供植入前基因诊断服务,从那时起,这个比例仍在不断上升。例如,Steinberg称,到他的诊所求医的夫妇中,有90%想要选择婴儿的性别。多数进行婴儿性别选择的美国家庭这样做的目的是出于子女性别平衡或维护健康的原因。在通过体外受精技术生下两名现年分别为4岁和3岁的男孩后,住在新泽西州菲利普斯堡的Shannon Twisler和她的丈夫计划生一个女孩。反正她也要再一次接受体外受精术(这对夫妇无法自然受孕),干嘛不让医生植入一个女性婴儿的胚胎呢?“我们几乎想都没想就决定了。”Twisler说,“我姐姐生了3个男孩,但她很想要个女孩。我母亲生了4个女孩但是想要个男孩。我们家的人好像中了魔咒,要么生许多男孩,要么许多女孩。”

  她想用科技的力量打破这个魔咒——并且如愿以偿。她上次接受体外受精术后冷冻保存了胚胎,在第三轮体外受精术中也获得了胚胎。她和她的丈夫从这些胚胎中挑选了一个女性胚胎,医生于今年1月将胚胎植入她的子宫内。她将于今年10月产下这名女婴。

  性别选择只是个开始。Steinberg称,通过寻找用于控制虹膜基质组织中色素含量的基因的变异,就能够选择蓝眼睛婴儿。“如果色素含量较高,眼睛就是棕色的。”他解释说,“如果没有色素,眼睛就是蓝色的。如果色素含量介于二者之间,眼睛就是绿色或浅褐色的。”2009年,Steinberg宣布将在他的诊所提供婴儿眼睛颜色选择服务。“这立刻引起了轩然大波——无数人对此大感兴趣,也有无数人对我们发出了威胁。”他说,他接到了来自梵蒂冈的一通电话,那里的科学家请他在提供该项服务前要三思而行。最终,他接受了建议,取消了服务。理由是:“科学技术的发展速度超过了社会对它的接受程度。”

  但是,Steinberg相信公众态度一定会发生变化。

  “很多以前曾经甚嚣尘上的批评声音后来都逐渐冷寂了下来。”他说,“20年前,人们认为体外受精术将会制造出恐怖的僵尸,但是现在,你要是出席一次聚会,那里的人没准有一半都是通过体外受精术出生的。未来5年内,选择婴儿眼睛颜色将成为寻常的医学服务。”选择头发颜色也为时不远了。今年6月,斯坦福大学科学家宣布他们已经找到了能造就金黄色头发的基因变异。

  很多人认为,这些技术并不成熟。“我认为它绝对不是这么简单,绝对不是。”南加州大学Keck医学院生殖内分泌学及生育学学科主任Richard Paulson说,“我觉得这些正在沿街叫卖的人,这些正在他们的网站上大做广告兜售基因选择技术(比如婴儿眼睛颜色选择)的人,都缺乏一个理智而诚实的态度。”Steinberg也承认,他的婴儿眼睛颜色选择方法的准确率只有90~94%。目前,他正在筹资开展进一步的研究,从而把准确率提高到99%。他说,一旦准确率提高到99%,他就会向市场推出该项服务。

  当然,婴儿特征选择技术在很多方面都会引发巨大的争议,这和技术本身无关。美国妇产科医师学会担心,性别选择将会造成对女性歧视的进一步升级。(然而,有趣的是,在采用性别选择技术的父母中,超过半数选择生育女孩。)此外,该如何处理父母认为没有价值的胚胎也是一个问题。成千上万棕色眼睛胚胎会被当作医疗垃圾而销毁掉吗?Twister计划把多余的冷冻胚胎捐献给其他家庭,但是更多父母会扔掉未能被他人使用的胚胎,于是就产生了“滑坡效应”——一旦我们开始选择性别、眼睛颜色、头发颜色,有什么能阻止经济宽裕的父母们定制头脑更聪明、体格更健壮、外表更英俊漂亮的婴儿呢?这正是影片《变种异煞》提出的警示:家境富裕的父母的定制版后代把他们基因较为劣等、自然受孕的兄弟踩在脚下。基因歧视愈演愈烈,战争随之爆发。

  然而,要达到《变种异煞》中的科技水平还要有很长的路要走。一方面,智商、身高和相貌等特征的决定因素非常复杂。科学家还未找到所有涉及到的基因,因此还没出现能够生成140分智商或对称脸颊的基因“配方”。今天的生殖医学诊所所能做的最多不过是:由父母的遗传物质孕育几个胚胎,然后再其中选择一个而已。医生还不能让智商平庸的父母生出高智商的天才婴儿,这需要动用基因改造技术——一种用于修补胚胎基因的技术——才能实现,而这项技术目前尚属未来科技。“人们以为会有个菜单,上面列着1000种不同特征,父母自由勾选各种特征进行组合。”Paulson说,“技术实际上还远远达不到这个高度。”

  作为已经有了一个3岁女儿的待产母亲,我能切身感受到基因筛选技术的利与弊。每次见到我的女儿都让我兴奋异常——这是由于她是我和丈夫共同的结晶——我们两人基因的自然组合。如果能确保她没遗传我的背部疼痛,或者我丈夫的胃反流,对我来讲是不是会更好?当然。所以我认为出于医学原因选择胚胎是一个正确举动。我也能够理解人们希望家庭性别平衡的愿望;我当初知道我的下一个孩子是个男孩的时候,感到非常高兴。但是,通过操纵女儿的基因,让她的相貌更像女明星?这到底有什么意义?即便我的小姑娘眼睛是褐色而不是蓝色,我对她的爱也不会少半分,她也不会因为是褐色眼睛而受到什么伤害。

  有一件事是确信无疑的:随着基因技术的飞速发展,我们的下一代或下下一代将能够“设计”他们的婴儿,至少在一定程度上可以。方方面面都受到新兴技术深远影响的未来人类社会是会欣然接受这一现实,还是会竭力抵制?这个问题还远没有明确答案。

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