曲舒 — 全球复方抗生素长效应的里程碑（节选）

　　导语

　　抗菌素后效应（PAE）：细菌与浓度高于MIC的抗生素短暂接触，清除药物后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。

　　β-内酰胺酶抑制剂后效应（PLIE）:当β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺酶抗生素合用时，β-内酰胺酶抑制剂会表现出一种后效应，即使酶抑制剂被完全代谢清除，由于其产生的PLIE作用，仍可协同抗生素对产酶菌保持抗菌活性。

　　PAE、PLIE理论可以指导临床上合理减少给药次数、延长给药间隔时间而不影响疗效，同时对新药开发具有重大的指导意义。

　　在PAE、PLIE理论指导下，我国自主研发出具有美国发明专利和中国自主知识产权，并被美国FDA所属临床平台批准注册的全球首个长效抗耐药复方抗生素 — 头孢曲松钠舒巴坦钠，是复方抗生素研发的里程碑事件。

　　PAE与PLIE的临床意义

　　以往抗菌药物的临床应用评价主要依据血药浓度、半衰期、清除率及组织分布等药代动力学参数，并且强调血药浓度要超过MIC时，才能使细菌停滞生长，当血药浓度低于MIC时应再次给药，尤其是半衰期短，消除快的药物要一日多次或连续给药。

　　PAE理论的提出向这种传统的给药模式提出了挑战，国内外多个实验室对多种复方抗生素试验结果证明：β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复方在整个用药期间，当酶抑制剂的血清浓度小于抑制酶对抗生素水解最小浓度时，抗生素仍能保持有效的抗菌活性。

　　这一理论可以指导临床上合理减少给药次数、延长给药间隔时间而不影响疗效，尤其对肝肾功能不良、需长期使用抗生素的患者非常必要。

　　PAE、PLIE等理论的提出不仅有助于指导临床用药，对新药的开发也有一定指导意义。基于传统的药代动力学指导思想提出的复方药物组方原则是：复方药物组分中的各成分药物代谢动力学特征基本相近。但对于抗菌药物，由于PKE及PLIE的存在，虽然抗生素与酶抑制剂药代动力学特征不吻合，但两者间却可以有很好的药效动力学，因此传统药代理论原则应用在“不可逆β-内酰酶抑制剂复方抗生素”组方上是否妥当应值得商榷。

　　基于PKE、PLIE理论，头孢曲松作为长效抗生素，与半衰期较短的舒巴坦组成复方制剂，具有更佳的协同作用。

　　头孢曲松舒巴坦美国专利-授权通知书

　　曲舒发明专利证书

　　复方抗生素的重大突破

　　国家Ⅰ类新药头孢曲松钠舒巴坦钠

　　头孢曲松是三代头孢类抗生素中的长效抗生素药物，对于大肠杆菌、克雷白杆菌、粘质沙雷菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌有强大的抗菌作用，具有广谱、高效和作用持久的特点。

　　在PAE、PASME、PLIE理论指导下，我国自主研发的具有美国发明专利和中国自主知识产权，并被美国FDA的临床平台批准注册的注射用头孢曲松钠舒巴坦钠，于2016年提高质量标准后由国家食品药品监督管理局作为Ⅰ类新药批准在中国上市，是经过许多科学家和院士等科研人员长达20年的临床前和临床以及临床后科学研究出来的国家重大创新药，是治疗鲍曼、淋球菌、奈瑟菌感染，儿童耐药性脑膜炎一线治疗推荐药物，并获得中国、美国发明专利。

　　美国感染病学会IDSA：支持头孢曲松舒巴坦用于治疗复杂性尿路系统感染和急性肾盂肾炎

　　感染病领域全球最权威的学术组织之一，美国感染病学会（IDSA）所主办的《传染病公开论坛》期刊2019年8月21日发表文章，头孢曲松舒巴坦EDTA在230人的临床试验中治疗泌尿系统感染与美罗培南达到非劣效。结果支持头孢曲松舒巴坦EDTA替代碳青霉烯抗生素用于治疗耐药性革兰氏阴性菌引起的复杂性尿路系统感染和急性肾盂肾炎。

　　我国原研Ⅰ类新药“注射用头孢曲松钠舒巴坦钠”是国家重大创新药，美国发明专利产品。按PLIE理论，主药半衰期长的复方可能疗效更优，头孢曲松钠舒巴坦钠作为国际首创的特殊配比酶抑制剂，因其主药与抑制剂血药浓度不同步而疗效显得更有临床价值，在临床治疗中体现出高效的协同作用，已成为目前临床应对耐药菌感染的重要药物。