经口吸入药物仿制药生物等效性试验的创新替代方法

　　Nanopharm正在探索一种经口吸入和鼻用制剂（OINDPs）仿制药生物等效性试验的替代方法，通过开发体外研究方法，测量具有代表性的肺部给药剂量的局部吸收速率和吸收程度。这对于支持美国FDA采用微观结构Q3等效测试来验证局部作用产品的等效性至关重要，通过理化特性和产品功能特性测试提升了药物等效性的评价。文中还将重点介绍新一代拥有专利的可保证经口吸入药物 (OIDPs)的体外溶出度和释放测试一致性的气溶胶剂量收集装置。

　　以下为论文内容摘录—

　　法规环境的现状分析

　　目前的Q1、Q2集合证据权重评价方法要求所有OINDPs仿制药申请进行临床终点生物等效性(BE)比较研究。Datamonitor的数据显示，AB-级（体内和/或体外试验中已被证实与参比标准药物具有生物等效性）吸入药物进入美国市场将耗费至少1亿美金的投入。另外，单中心，样本量大于900例的临床终点的BE试验的投入约在4,500万美金，且这类研究的典型特点是高变异性，低灵敏度并不能识别出与参比制剂配方的差别，仅能确认局部等效性。

　　基于这个原因“虽说当前已有明确的法规审批路径，采用集合证据权重评价方法评估OINDPs的生物等效性”，美国FDA仿制药办公室（OGD）仍在探索未来评估OINDPs生物等效性更为有效且经济的方法。如今，监管机构和Nanopharm这类的创新型公司正积极参与现有和新型体外技术的开发，以帮助对参比制剂(RLD)进行解构，并为这些复杂的仿制药开发项目建立Q3生物等效性。

　　吸入生物药剂学和开发新的利用体外研究替代证据权重法进行BE研究，将成为开发局部作用OINDPs生物等效的关键。

　　微观结构等效的概念

　　美国FDA现已引入微观结构化(Q3)等效的概念。Q3增加了对理化特性和产品功能特性的药物等效性的评价。Q3表明了相同组份在同等浓度下其相互作用方式是一致的。在Q1/Q2等效基础上，通过Q3方法，用于局部作用的胃肠道(GI)口服产品、经皮给药和鼻用制剂的仿制药新药申请已成功获批。这些产品对应的指南提出了具体的物理化学特征如流变学、颗粒分布、多形态鉴定的要求，以比较受试制剂与参比制剂在物理和结构特性上的相似性。在吸入制剂应用方面，美国FDA首次对溶液型定量吸入气雾剂MDI (Teva的Qvar Redihaler 二丙酸倍氯米松定量吸入气雾剂)的仿制药申请提供了非临床BE审批路径。

　　Nanopharm开创了OINDPs的结构化Q3生物等效性这一概念。SmartTrackTM通过运用临床相关的口-咽模型、溶出度、先进的计算机模型和模拟工具，将经口吸入和鼻腔药物的体外测试和体内特性相关联。

　　Nanopharm使用其专利技术的气溶胶收集装置（UniDose），利用具有代表性的口-咽模型，研究仿制药和参比药物的体外溶出度、配方微观结构和真实的空气动力学粒径分布性能。再将这些数据与真实的呼吸曲线输入到计算机局部沉积模型，配合生理学为基础的药代动力学模拟局部和系统暴露量。SmartTrack已被证明在指导产品研发、局部生物利用度和 OINDP的BE评估以及支持监管决策方面必不可少。

　　体外释放试验

　　SmartTrack产品组合新增了一个服务项—体外释放测试（IVRT）。体外释放速率（IVRR）可提供受试制剂和参比制剂的活性成分在局部释放程度的对比。IVRT还可作为终端产品性能评估的有效工具，具体用于控制装置和药物的差异及稳定性评价。定制的IVRT系统是专门用来测量撞击器层级粒子的(ISM)释放速率，它使用了Nanopharm经验证的与剂量无关的Q3气溶胶剂量收集装置。该装置用于Q3理化特性和OIDPs的体外溶出和释放测试。对于等效的ISM剂量，体外释放速率能反映出活性药物分布的物理状态差异。这些差异可以用微观结构特性来描述，通过理化特性来表征。

　　结论

　　可见在生物等效的OINDPs的开发中，吸入生物药剂学和预测临床相关安全性和有效性终点所需的体外方法已经变得非常重要。

　　通过模拟，我们已经确定，溶出速率是药物在肺部沉积的关键，助力成功开发可靠的生物等效制剂和产品。

　　FDA已经引入并正在提倡微观结构(Q3)等效的概念，在Q1/ Q2等效基础上，运用Q3方法的仿制药被批准用于局部作用的胃肠道口服产品、透皮制剂和鼻用混悬剂。

　　Nanopharm率先提出了OINDPs的结构化Q3等效概念，为局部作用的仿制药等效性研究提供了有效和可重复的方法，从而减少了仿制药开发的时间和成本。