Wnt/β-catenin信号通路在急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征中的研究进展

　　闫凡 柯雨仙 姜轶*

　　【摘要】 急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)发病病因和机制复杂，病死率高居不下，目前尚无特效的治疗药物。最近研究发现，Wnt/β-catenin信号通路在ALI/ARDS中具有重要作用，如可减轻炎症反应及氧化应激、调节凝血和纤溶系统、调控细胞凋亡及铁死亡，从而达到减轻肺损伤的目的。深入研究Wnt/β-catenin信号通路在ALI/ARDS发病机制中的作用，可为ALI/ARDS的临床治疗提供新方向和策略。

　　【关键词】 Wnt/β-catenin信号通路；急性肺损伤；急性呼吸窘迫综合征

　　中图分类号 R563 文献标识码 A 文章编号 1671-0223(2024)12-881-03

　　急性肺损伤（acute lung injury, ALI）是一种严重的肺部疾病，其特征是快速发展的呼吸困难和低氧血症[1-3]。ALI可以迅速进展为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS），且后者是ALI更为严重的形式，死亡率高达30%～45%[4]。ALI/ARDS的发病机制复杂，涉及多种细胞类型、炎症介质、细胞因子以及遗传因素，这些病理过程通常由直接或间接肺损伤引起。直接损伤可由吸入性伤害（如烟雾、有害气体或液体吸入）、肺部感染（如细菌或病毒感染）、肺挫伤等导致。间接损伤则可能由全身性炎症反应、休克、严重创伤、多器官功能障碍综合征等引起[5]。Wnt基因编码一个分泌蛋白生长因子家族，在细胞增殖、分化、迁移及凋亡过程中扮演重要角色。β联蛋白(β-catenin)是细胞膜上的黏附蛋白复合物的重要组成之一，参与Wnt介导的细胞内信号传递过程，是一种尤为重要的通路调控因子。虽然有关该通路的研究多集中于肿瘤细胞增殖及分化、自身免疫疾病等方面，但越来越多的研究表明Wnt/β-catenin通路可以影响ALI/ARDS中肺修复和肺纤维化过程[6]。本文主要根据近年来Wnt/β-catenin通路在ALI/ARDS中的研究进展作一综述。

　　1 ALI/ARDS的常见病因及发病机制

　　ARDS是一种重要的呼吸系统疾病，不同原因引起的ALI表现、严重程度和预后各异。脓毒症患者中有25%～45%出现ALI，造成肺泡损伤和血管膜破坏，影响预后[7]。输血后6h内可发生ALI，是输血相关死亡的主要原因之一。每输注1单位血制品，输血相关ALI发生率增加0.02%～1.12%[8]。目前临床上ALI常见病因及危险因素主要分为两大类[9]：肺内主要因素有肺部感染、误吸、呼吸机相关肺损伤；由非肺源性疾病所致的ALI常见有大量输血、非肺源性脓毒血症、缺血再灌注、急性胰腺炎等。

　　ALI/ARDS的病理机制尚未完全了解，但炎症反应和氧化应激在其中扮演关键角色。细菌感染是重要原因之一。革兰阳性菌细胞壁的致病成分——脂多糖引发剧烈炎症反应，释放大量炎症因子，导致肺组织和细胞受损。中性粒细胞释放早期炎症介质，如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β和白细胞介素-6，加重肺组织炎症。过量活性氧和活性氮损伤血管内皮细胞和肺泡上皮细胞，导致肺水肿和肺不张。活性氧自由基可损伤线粒体，导致细胞凋亡和坏死，加剧ALI[10]。此外，凝血和纤溶系统紊乱、细胞凋亡及铁死亡也起重要作用。在ALI中，损伤的肺内皮细胞在指定部位发生血小板的黏附、活化及聚集，形成肺微血管血栓，加重组织缺氧。异常凝血系统激活导致通气血流比异常，加重组织缺氧。细胞凋亡是ALI/ARDS的重要机制，通过死亡受体介导激活凋亡相关蛋白酶，最终导致不可逆性细胞凋亡。研究显示，Fas/FasL途径激活是ALI患者肺泡上皮损伤的重要机制。

　　2 Wnt/β-catenin通路概述

　　Wnt信号通路是一个复杂的细胞信号转导系统，其在多种生物学过程中发挥关键作用，包括细胞增殖、分化、迁移以及胚胎发育等。在没有Wnt配体的情况下，β-catenin是细胞骨架的一部分，并参与细胞间的黏附。同时，β-catenin水平受到严格控制，以防止其过度积累。这主要通过由Axin、腺瘤多肽、酪氨酸激酶1和糖原合成酶激酶3β组成的降解复合体实现。在这一复合体中，β-catenin被磷酸化，然后被泛素标记，最终被26S蛋白酶体识别并降解[11]。然而，当Wnt配体存在时，它与Frizzled家族的七跨膜受体及脂蛋白受体相关蛋白5/6结合，触发一系列的信号转导事件。Wnt配体的结合导致脂蛋白受体相关蛋白5/6的磷酸化，进一步激活Dishevelled蛋白。而激活的Dishevelled蛋白可抑制上述降解复合体的功能，阻止β-catenin的磷酸化和随后的泛素化，从而使β-catenin免于被降解。未磷酸化的β-catenin在细胞内累积，转移到细胞核，并与TCF/LEF家族的转录因子结合，形成复合物，改变目标基因的转录模式[12]。这些基因包括Cyclin-D1和c-Myc，它们均是促进细胞周期进程和细胞增殖的重要因子。因此，Wnt信号通路的激活可以导致细胞增殖增加，这对生物体的正常发育和组织再生至关重要。此外，Wnt信号通路在成人组织的修复和再生中也扮演着重要角色。例如，在ALI和ARDS的病理过程中，Wnt信号的异常激活或抑制均可能影响肺损伤修复和炎症反应。因此，深入研究Wnt信号通路的调控机制不仅有助于了解生物体的基本发育过程，还有助于开发针对相关疾病的治疗策略。

　　3 Wnt/β-catenin信号通路在ALI/ARDS中的作用

　　Wnt/β-catenin信号在ALI/ARDS中具有重要作用。脂多糖是细胞壁的主要有毒成分，模拟ALI。有研究者以致死量脂多糖建立小鼠ALI模型，导致肺水肿和炎症，而抑制Wnt/β-catenin可减轻脂多糖诱导的炎症和氧化应激[13]。相关研究发现，脂多糖诱导内皮细胞损伤主要由于β-catenin减少，而与骨髓间充质干细胞共培养HOXB4可逆转Wnt/β-catenin信号通路的失活，减少促炎因子增加和抗炎因子减少[14]。

　　脂多糖对ALI/ARDS的具体机制尚未完全了解，需要深入研究探索。唐龙泉等[15]研究发现，黄芪甲苷在改善ALI方面的效果可能与其调节特定蛋白表达和磷酸化水平有关。具体来说，它能够减少Wnt5a和β-catenin蛋白的表达，同时降低糖原合成酶激酶3β、Janus激酶以及信号转导及转录活化因子3蛋白的磷酸化状态。此外，黄芪甲苷还能提升与Wnt/β-catenin/Janus激酶/信号转导及转录活化因子信号通路相关的靶基因mRNA的表达，表明该信号通路在黄芪甲苷促进ALI修复中起关键作用。

　　除肺感染外，Wnt/β-catenin通路激活也可加重其他因素诱发ALI/ARDS的炎症和氧化应激。油酸模拟ALI实验显示ALI组肺水肿更严重，白细胞浸润更多，肿瘤坏死因子-α表达增加。Western blot结果显示，ALI组肺组织中β-catenin和APC蛋白表达升高。呼吸相关肺损伤实验显示白细胞介素-6等促炎因子升高，糖原合成酶激酶3β表达增加，β-catenin表达减少，提示Wnt/β-catenin通路受到抑制可能与呼吸机相关性肺损伤有关[12]。

　　4 结语

　　ALI/ARDS的病死率居高不下，炎症反应和氧化应激被认为是其主要发病机制，细胞凋亡和铁死亡成为研究热点。Wnt/β-catenin通路影响ALI/ARDS的病理过程，有望成为治疗靶点。当前治疗主要为抗炎、抗氧化和调节凝血纤溶系统，细胞因子及干细胞治疗也在进行中，但基因通路靶点研究相对较少，有待未来深入研究，以为ALI/ARDS的治疗提供新靶点。

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　　[2024-03-29收稿]

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