白细胞介素在弓形虫免疫中的作用

　　【摘要】弓形虫(Toxoplasma gondii)是机会性致病原虫，在人类和动物体内的细胞内寄生，正常健康人感染弓形虫后，感染的弓形虫在机体内呈隐性感染状态，大部分形成休眠状态的组织包囊，并刺激机体产生免疫应答。现已证明，弓形虫感染后机体的免疫是以 T 细胞介导为主的细胞免疫，参与机体免疫反应的主要有巨噬细胞、T 淋巴细胞、NK 细胞及其多种细胞因子。IL-2、IL-4、IL-6 等在激活巨噬细胞及 IFN-γ产生方面均起着重要的调节作用。

　　【关键词】弓形虫感染；白细胞介素；神经系统

　　弓形虫(Toxoplasma gondii)是机会性致病原虫，弓形虫是专性细胞内寄生虫，猫科动物是弓形虫的唯一确定宿主，但弓形虫有着广泛的中间宿主范围，并已被记录为能自然感染大多数温血动物，包括鸟类、啮齿类动物和人类。在大多数宿主中，弓形虫在骨骼肌、心肌或中枢神经系统(CNS)等组织中存在终身潜伏感染，包括大脑、脊髓和视网膜。我们经常将中枢神经系统与大脑交替使用，其中大部分关于弓形虫的工作已经完成。人类主要通过受污染的食物或水或垂直传播感染弓形虫。弓形虫在世界各地都有发现，血清阳性率从<10%到>60%不等。在急性感染期间，弓形虫以速殖子的形式在整个宿主传播，这种寄生虫的快速复制形式是宿主免疫应答的目标。随着感染的进行，弓形虫通过转化为缓慢复制的慢虫，进入感染的慢性阶段。速殖子和慢虫/囊肿之间发生若干转变，其中一些被认为能使慢虫/囊肿逃避免疫检测，从而导致持续感染。在人类和啮齿动物中，大脑是封闭和持久的主要器官。

　　弓形虫在人类和动物体内的细胞内寄生，正常健康人感染弓形虫后，感染的弓形虫在机体内呈隐性感染状态，大部分形成休眠状态的组织包囊，并刺激机体产生免疫应答。在机体免疫机制损伤或防御功能下降时，弓形虫可突破包囊形成急性感染，导致宿主发病和死亡。现已证明，弓形虫感染后机体的免疫是以 T 细胞介导为主的细胞免疫，参与机体免疫反应的主要有巨噬细胞、T 淋巴细胞、NK 细胞及其多种细胞因子。

　　1.白细胞介素-2（IL-2）：

　　IL-2 能诱导并增强 CTL 反应，增强 CTL 等穿孔素的表达，IFN-γ可激发 CD8+ T 细胞成熟并变为效应性细胞毒性细胞。对弓形虫感染小鼠注射一定剂量的重组 IL-2，发现可以显著延长小鼠的生存时间，并明显减少慢性感染鼠脑内包囊的数量；肯定了 IL-2 在免疫应答中的作用，并认为 rIL-2 提供的保护作用是由于 rIL-2 增强了 NK 细胞的活性,而对感染鼠腹腔巨噬细胞体外吞噬弓形虫速殖子、吞噬指数及体内抗体水平无明显影响。IL-2 能明显增强小鼠抗急性弓形虫感染能力，延长小鼠生存时间；IL-2 体内应用的抗弓形虫机制可能与提高机体免疫杀伤弓形虫感染细胞的能力有关。体外应用 IL-2 对 MPM 抗 TG作用并无影响。

　　2.白细胞介素-4（IL-4）：

　　IL-4 是由 Th2 细胞产生的，可作用于 T 细胞、肥大细胞和Mφ细胞，生物活性广泛，能促进 B 细胞增殖，在抗弓形虫感染中IL-4能部分抑制弓形虫在小鼠腹腔巨噬细胞(MPM)内的增殖，且与 IFN-γ有相加作用。实验表明，IL-4 可增加 IFN-α诱导 MPM 抗弓形虫效应。

　　3.白细胞介素-6（IL-6）：

　　IL-6 是由多种细胞产生，作用于各种不同类型的细胞，产生广泛的生理功能，可刺激 B 细胞分化为浆细胞产生抗体，促进 T 细胞分化。IL-6 可增强弓形虫在 MPM 内增殖，并可部分抑制 IFN-γ活化的 MPM 抗弓形虫效应。 4.白细胞介素-12（IL-12）：IL-12 能刺激 T 和 NK 细胞的增殖，诱导它们产生 IFN-γ等细胞因子并增强它们的细胞毒活性。

　　结果表明：IL-2、IL-4、IL-6 等在激活巨噬细胞及 IFN- γ产生方面均起着重要的调节作用。根据细胞因子在免疫调节中的作用，可分为免疫上调因子和免疫下调因子。免疫上调因子(IFN-γ、IL-2、IFN-α、IL-1、IL-7 、IL-12 、IL-15)主要由TH1细胞及Mφ产生，免疫下调因子(IL-4 、IL-6 、IL-10)则主要由TH2 细胞产生。弓形虫的初次感染，首先激活Mφ，诱导许多重要的TH1 型细胞因子的产生, 最近发现的一种是IL-12 , 这种细胞因子能诱导NK 细胞增殖，接着分泌IFN-γ。若干天后，T细胞和Mφ活化产生IL-10；随着IL-10的产生，宿主免疫系统呈低应答性，寄生虫血症持续存在；进而IL-10降低初期IL-12诱导的免疫应答，此时CD8+产生的IFN-γ以控制急性感染，然后，IFN-γ抑制IL-10 的产生，使机体处于慢性感染寄生虫的平衡状态。

　　结论在过去的几年中，人们已经做了重要的工作来更好地定义弓形虫的许多分子和细胞方面。虽然这些研究留下了许多悬而未决的问题，但它们构成了一个令人兴奋的时期的基础，促进我们对白细胞介素在弓形虫病中的作用的理解的改变。弓形虫感染受文化教育程度、经济发展程度、卫生设施和状况、地理位置及饮食习惯等诸多因素的影响,世界各地的感染率有很大差异,同时也给预防弓形虫感染带来一定的难度。特别是近年来弓形虫经水传播感染的爆发,对公共卫生预防提出新的挑战。随着人类对弓形虫的病原学、分子生物学、流行病学等知识的深入研究,以及弓形虫检测技术的不断发展进步,对于其感染途径和预防策略会有更进一步的认识！

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　　孙明宇 栾九松（通讯作者） 梅 峒 李佐峰