演绎抗疟神话的青蒿

　　前不久，屠呦呦研究团队放了“大招”：针对近年来青蒿素在世界部分地区出现的“抗药性”难题，屠呦呦团队在“抗疟机理研究”“抗药性成因”“调整治疗手段”等方面获得一定进展，提出新的治疗应对方案：一是适当延长用药时间，由3天疗法增至5天或7天疗法；二是更换青蒿素联合疗法中已产生抗药性的辅助药物。国际顶级医学权威期刊《新英格兰医学》杂志刊载了屠呦呦团队的重大研究成果和“青蒿素抗药性”治疗应对方案，引发业内关注。

　　走向世界的野草

　　青蒿素来自于青蒿。青蒿，一年生菊科蒿属草本植物，株高1.5米左右，茎秆直立。叶互生，暗绿色或棕绿色，卷缩易碎，完整者展平后为三回羽状深裂，裂片及小裂片矩圆形或长椭圆形。气香特异，味微苦；茎基部及下部的叶在花期枯萎，中部叶卵形，二至三回羽状深裂，上面绿色，下面色较浅，两面被短微毛；上部叶小，常一次羽状细裂。叶子上面生长有一层细白的绒毛。自然状态下，簇生于田间地头。青蒿生命力旺盛，繁殖力强，不仅自身能抵御各种病虫侵袭，而且能适应各种恶劣气候。每年的清明时节，生机勃勃的青蒿跃出地面，疯狂生长。到了夏天，不经意间，如细浪一样托起一朵朵黄色小花。青蒿有一种异味，黄绿色的枝叶透出一股特有的挥发性香气，是民间用来防虫驱蚊的常用物。青蒿入药，始见于湖南长沙马王堆三号汉墓出土的帛书《五十二病方》，其中有“煮青蒿”疗病的记载。《神农本草经》将其列为下品，谓其“主疥瘙痂痒，恶疮，杀蚤，留热在骨节间，明目”。东晋葛洪在《肘后备急方》记录了用青蒿治疗疟疾的方法：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尺服之。”其后，宋《圣济总录》、元《丹溪心法》、明《普济方》、清《温病条辨》等医籍，都提到用青蒿单味或复方治疗疟疾。明代的李时珍在《本草纲目》中提到，用青蒿治“疟疾寒热”。

　　青蒿原产于我国，澳大利亚、阿根廷、保加利亚、法国、匈牙利、意大利、西班牙和美国等地都可见。尽管其在世界范围内广泛种植，但青蒿素的含量随产地不同而有极大差异。有人对我国野生青蒿中青蒿素的含量进行了测定，其中，川、桂地区出产的青蒿中青蒿素含量较高。

　　调查显示，青蒿素的含量与地理分布关系不大，但与其生长环境密切相关。生长于山石上的青蒿中青蒿素含量高，而生长于平地、土坡、路边的青蒿，其中的青蒿素含量较低。种植实践还表明，在八九月份处于开花期的青蒿素含量最高，随后青蒿素含量迅速降低。

　　普通野草从民间走进古籍，又从古籍走向世界，皆因其独特的芳香—为全球疟疾患者带来了健康的福音。

　　找到青蒿素

　　青蒿素的诞生源自于战争。

　　20世纪60年代初，越南战争期间，疟疾肆虐，严重影响了部队的战斗力。据统计，因为疟疾造成的减员人数超过战斗减员人数的四五倍。越南方面更是如此，且大多数患者使用氯喹等传统抗疟药物治疗无效，又无法获得被西方国家全面封锁的药物。于是，越南领导人紧急向中国求助，一场抗疟“战役”由此拉开序幕。

　　1967年5月23日，第一次全国抗疟药协作会议召开，决定成立全国抗疟研究领导小组，开展新型抗疟药物的探索与研究，时称“523项目”。

　　从中草药中寻找抗疟新药，是整个研究工作的主流；但是，通过对数千种中草药的初步筛选，没有任何重要发现。1969年2月，当时的卫生部中医研究院研究员屠呦呦临危受命，她坚信，中医药学是一个伟大的宝库，有许多值得努力探索的精华。屠呦呦和同事“系统收集历代医籍、本草，从中整理归纳出200多方药。历经380多次样品的鼠疟筛选，1971年10月终于在经历大量失败后取得中药青蒿抗疟筛选的成功。1972年从中药青蒿中分离得到抗疟有效单体，命名为青蒿素，对鼠疟、猴疟的原虫抑制率达到l00%。1973年经临床研究取得与实验室一致的结果，抗疟新药青蒿素由此诞生”。到1978年，治疗患者2099例，全部痊愈。1977年3月，以“青蒿素结构研究协作组”名义撰写的科研论文首次发表，引起了世界各国的高度重视。

　　疟疾“克星”

　　疟疾，俗称打摆子，是由疟原虫经蚊虫叮咬传播的传染病，是世界第二大传染病，也是流行最广、发病率和死亡率最高的热带寄生虫传染病。几千年前的《黄帝内经》就在《疟论篇》和《刺论篇》中记载了疟疾的症状和治疗方法。国际疟疾风险基金负责人克拉夫特说：“全球近25亿人生活在疟疾疫区，临床病例数达3亿～5亿人，每年死亡人数超过300万，其中一半为5岁以下儿童，非洲死亡人数占70%。”仅2002年，全世界就发生了5.15亿个疟疾病例。流行分布图显示，疟疾已经传播到90多个国家和地区。

　　從20世纪60年代起，恶性疟原虫对氯喹等抗疟药产生了极强的抗性，恶性疟疾在东南亚、南美洲迅速蔓延，我国的海南、云南等地的疟疾病例也日益增多。“平均每30秒杀死一个5岁以下的儿童”，恶性疟疾已经成为导致非洲经济陷于困境的重要原因之一，造成非洲GDP每年损失1.3个百分点。因此，世界卫生组织把遏止疟疾列为21世纪前10年的首要医学问题。

　　青蒿素作为我国首创的新型抗疟药，具有高效、速效、低毒等特点。法国国家科研中心阿内·罗内尔等人通过实验发现，当一只老鼠感染疟疾时，青蒿素及其衍生物很容易与血红素产生烷化反应，组成“血红素-青蒿素合成物”。疟原虫一般都将它的“家”安置在富含血红素的红细胞中，而“血红素-青蒿素合成物”正好可以消灭红细胞中的这些寄生虫，使其“家破人亡”。

　　在深入研究青蒿素的化学结构和抗疟作用关系基础上，研究人员进一步研制成功了蒿甲醚。利用蒿甲醚制成的针剂，不仅用于一般治疗，而且适用于急救。蒿甲醚像一支治疗疟疾的生力军，以所向披靡的神威，给疟原虫以致命的打击。

　　破解抗药性

　　自屠呦呦发现青蒿素以来，青蒿素衍生物一直作为最有效且无并发症的疟疾联合用药；然而，世卫组织最新发布的《2018年世界疟疾报告》显示，全球疟疾防治进展陷入停滞，疟疾仍是世界上最主要的致死病因之一，“在2020年前疟疾感染率和死亡率下降40%”的阶段性目标将难以实现。究其原因，除对疟疾防治经费支持力度和核心干预措施覆盖不足等因素外，疟原虫对青蒿素类抗疟药物产生抗药性是当前全球抗疟面临的最大技术挑战。多项研究显示，在柬埔寨、泰国、缅甸、越南等大湄公河次区域国家，对疟疾感染者采用青蒿素联合疗法（青蒿素药物联合其他抗疟配方药疗法）的3天周期治疗过程中，疟原虫清除速度出现减缓迹象，并产生对青蒿素的抗药性。

　　青蒿素联合疗法是目前世界卫生组织大力推广的一线抗疟疗法，是当前全球抗疟的最重要武器。一旦疟原虫普遍对其产生抗药性，后果将十分严重。全世界医药学专家都非常担心青蒿素抗药性进一步恶化。

　　要破解青蒿素抗药性难题，必须清楚青蒿素的作用机理。研究表明，青蒿素在人体内的半衰期（药物在生物体内浓度下降一半所需时间）很短，仅一两个小时，而临床推荐采用的青蒿素联合疗法疗程为3天，这使得青蒿素真正高效的杀虫窗口只有有限的4～8小时。而现有的耐药虫株充分利用青蒿素半衰期短的特性，改变生活周期或暂时进入休眠状态，以规避敏感杀虫期。同时，疟原虫对青蒿素联合疗法中的辅助药物—抗疟配方药也可产生明显的抗药性，使青蒿素联合疗法出现“失效”。

　　尽管屠呦呦团队的观点还在早期实践阶段，且最终研究的成型资料还需要时间；但对于广大疟疾患者来说，一旦青蒿素抗药性的难题得到破解，在未来很长一段时间内，青蒿素将依旧是人类抗疟首选高效药物。因为青蒿素抗疟药价格低廉，每个疗程仅需几美元，适用于疫区集中的非洲广大贫困地区人群，更有助于实现全球消灭疟疾的目标。

　　免疫治疗新篇

　　无意插柳柳成荫。在利用青蒿素攻克疟疾的过程中，人们发现，青蒿素对红斑狼疮和癌细胞也具有较强的杀伤力。这一发现开创了青蒿素疾病治疗的新篇章。

　　1992年，双氢青蒿素被批准为一类新药后，屠呦呦团队开始重点研究青蒿素对自身免疫性疾病的治疗。

　　红斑狼疮是一种典型的自身免疫性结缔组织病。其发病机制尚未阐明，目前认为，主要原因之一是患者免疫功能异常。我国的红斑狼疮患者达数百万人，临床上长期缺乏新型治疗药物。该类药物研发是国际药学界公认的最具挑战性的研究领域之一。

　　在红斑狼疮的治疗史上，抗疟药是最古老的药物之一。1894年，英国医生佩恩在其研究生论文中首次描述运用奎宁治疗红斑狼疮。20世纪30年代，人工合成第二个抗疟疾药物阿的平，也被证实对红斑狼疮和类风湿关节炎有效。20世纪50年代，抗疟药被誉为免疫调节剂，广泛应用于临床治疗自身免疫疾病。双氢青蒿素用于红斑狼疮的治疗正是受到抗疟药—氯喹的启发。

　　2016年，中国中医科学院中药研究所正式提出双氢青蒿素片新增适应症的申请。屠呦呦团队在研究中发现：适宜剂量下的双氢青蒿素，能直接和间接抑制B淋巴细胞活性，减少免疫球蛋白自身抗体产生，降低体液免疫反应，减轻免疫复合物的形成，达到治疗系统性红斑狼疮的作用。2018年，相关团队深入研究发现，双氢青蒿素对盘状红斑狼疮有效率超90%，对系统性红斑狼疮有效率超80%，且在整个病理过程均有明显的疗效。2019年4月，根据临床实验Ⅰ期数据结果，屠呦呦表示：“青蒿素對治疗红斑狼疮存在有效性趋势，我们对试验成功持谨慎的乐观。”如果临床Ⅱ、Ⅲ期试验顺利，新双氢青蒿素片剂或最快于2026年前后获批上市。

　　早在1995年，美国华盛顿大学的研究人员就发现，青蒿素对乳腺癌、胰腺癌和白血病细胞具有很强的杀伤作用，且对正常组织细胞无毒性作用。随后，国内外的研究人员相继发现，青蒿素或其衍生物对黑色素瘤细胞、肾癌细胞、中枢神经系统肿瘤细胞、肺癌细胞具有杀伤作用。肿瘤细胞膜是青蒿素攻击的主要靶点。青蒿素可以诱导肿瘤细胞发生“凋亡”和“胀亡”。肿瘤细胞膜遭到破坏后，通透性发生改变，一方面细胞外大量的钙离子进入细胞内，诱导细胞程序化死亡，即“凋亡”；另一方面，细胞膜通透性的增加导致细胞内的渗透压发生变化，细胞吸收大量水分发生膨胀直至死亡，即“胀亡”。而且，利用青蒿素治疗癌症，可与其他药物协同治疗。

　　杨世诚