异种器官移植面临的挑战

　　2022 年1 月7 日，57 岁的心脏病患者大卫·贝内特做了生命中的最后一搏—接受猪心脏移植，成为历史上第一个接受猪心脏移植手术的患者。3 月8 日，在做完手术两个月后，贝内特在美国马里兰大学医学中心去世。

　　贝内特的猪心脏移植手术被视为迄今为止异种器官移植最成功的手术， 是人类向异种器官移植迈进的一个重要里程碑。不过， 一般来说， 接受器官移植者的生存期达到一年以上， 手术才算获得初步成功。目前， 在生存期、跨物种安全、免疫排斥等方面， 异种器官移植仍然面临诸多重大挑战。

　　2022 年5 月5 日，马里兰大学医学中心的研究人员透露了贝内特去世的原因。一种非常常见的病毒—猪巨细胞病毒可能是导致贝内特死亡的一个因素。此外，贝内特在移植手术之前、期间和之后都非常虚弱。

　　最新披露的研究结果表明， 贝内特的死亡还有更多复杂的原因。6 月22 日，美国《新英格兰医学》杂志刊登的一篇论文指出， 贝内特移植猪心脏后， 体内不仅出现了猪巨细胞病毒， 而且其去世后心脏重量几乎增加了一倍， 从328 克增加到600 克。死者的心脏中出现了纤维化组织， 伴有红细胞外渗现象。同时， 医生还在贝内特肺部发现了人类疱疹病毒。这些结果表明， 导致贝内特去世的原因非常复杂， 但可能还是主要与猪巨细胞病毒有关。

　　贝内特移植的是经过基因编辑的猪心脏。移植前检测发现， 其仅携带猪内源性逆转录病毒PERV-A 和PERV-B， 并未检测到 PERV-C、猪巨细胞病毒和猪嗜淋巴疱疹病毒。但是，在术后第20 天，医生从贝内特血液中检测到少量猪巨细胞病毒。此外， 贝内特体内还发现了人类疱疹病毒， 但无法确定病毒的来源， 也不清楚是术前就已存在， 还是术后感染。猪巨细胞病毒和人类疱疹病毒同时存在会导致两种病毒发生交叉反应，因此可能导致异种移植排斥反应。以上种种因素的综合作用使贝内特移植猪心脏后出现了副作用和异常反应。

　　随着贝内特血液中猪巨细胞病毒水平升高， 医生对其使用了原本用于艾滋病患者的治疗巨细胞病毒感染的方法， 同时还给他注射了人类免疫球蛋白以增强抵抗力。这些疗法使贝内特的身体情况有所缓解， 在术后 4 8 天时甚至能下床活动。然而， 随后几天， 贝内特的身体状况急转直下。研究人员检测发现， 移植心脏的心脏壁异常肥大、心室体积缩小， 体内针对猪组织的抗体水平也在不断升高。这些情况说明， 贝内特体内发生了抗体介导的非典型免疫排斥现象， 这显然与猪巨细胞病毒有关。但是， 患者的心脏从3 2 8 克增加到6 0 0 克是否由猪巨细胞病毒引起， 目前研究者并不能给出确切答案。因为患者心脏的增大和典型的器官移植导致的排异反应并不一致。

　　研究人员认为， 心脏增大主要是因为血管出现了渗漏的迹象以及部分心肌纤维化现象。但是， 这些症状与典型的排异反应无关。因此，贝内特的确切死因还需要更深入的研究才能确定。

　　患者存活时间短是异种器官移植面临的首要挑战，而此次发现的猪巨细胞病毒相关问题展现了异种器官移植面临的另一个重要挑战—跨物种安全， 又称生物屏障风险。

　　人类寄希望于异种器官移植是因为这可以扩大供体器官的来源， 以挽救更多的生命。在中国，每年排队等待供体器官移植的患者有数十万。不过，由于物种的差异，包括基因、免疫系统和生物屏障等差异，注定了以猪为代表的异种器官移植会异常艰难。

　　仅就跨物种安全而言，采用动物的器官进行移植手术就面临许多风险。以猪器官移植为例， 猪巨细胞病毒只是其中一种风险， 猪身上潜藏的各种病原体，如病毒、细菌、寄生虫等， 给异种器官移植制造了诸多难题。猪身上既有猪流感病毒， 也有猪瘟病毒、猪乙型脑炎病毒，甚至还有一些寄生虫（ 如绦虫）， 这些生物都可能造成接受移植的患者生病并导致异种器官移植失败。

　　如何筑牢生物屏障， 以保障人的健康和生命安全，也是值得关注的重要问题。无论是2002 年出现的严重急性呼吸综合征（SARS），还是2019 年出现的新型冠状病毒肺炎， 其病原体均突破了人与动物的生物屏障。现在， 在多个国家发现的猴痘病毒也是由动物传染给人类的， 已成为典型的人兽共患病。

　　统计表明，75% 导致重大危害的新发传染病来自突破生物屏障的跨物种传播。野生动物是自然界中重要的微生物储存和传播宿主， 既具有极大的微生物多样性，也是人类新发、突发传染病的重要源头。埃博拉病毒、马尔堡病毒和艾滋病病毒来自非人灵长类动物。全世界有超过100 万种节肢动物，有100 多种虫媒病毒可引起人类疾病， 包括黄热病、登革热、乙型脑炎、森林脑炎等。

　　今天， 环境和气候变化既造成了人与野生动物接触较多， 也导致了微生物的适应性演化。这是更新、更大的突破生物屏障的挑战。虽然许多微生物对新宿主的适应性演化需要数月或者数年才能完成， 但目前的情况表明， 当人与动物有了亲密接触的条件之后（ 如人主动移植动物的器官）， 这种跨越生物屏障的进程其实并不需要太多时间。

　　美国乔治城大学生物系研究人员利用一个哺乳动物病毒共享模式的模型， 对 3139 种动物间未来跨物种病毒传播的机会进行预测。研究人员发现， 在气候变暖 2℃的场景下，预计到2070 年， 因气候变化驱动的哺乳动物分布重组， 至少会导致 1.5 万次新的跨物种病毒共享事件。动物物种的地理迁移会促进此前毫无交集的物种间的病毒交换， 并且可能会促使人畜共患病“溢出”，即病原体从野生动物传播到人类。同时， 这一研究还未涉及鸟类、海洋哺乳动物在动物和人类之间传播病毒的可能性。

　　气候变暖会导致哺乳动物物种间的新接触， 这可能在世界任何地方发生， 但将主要集中在热带非洲和东南亚人口密度高的区域。地球上最冷的区域也会出现新物种接触和共享细菌、病毒事件。例如， 一些物种将被迫迁往海拔更高的地方， 以应对气温的上升， 最终聚集在山区和高地上，相互接触。

　　因此， 气候变化为人与动物之间突破生物屏障创造了条件。这也意味着，未来进行异种器官移植时应更严格控制源自动物的器官，包括检测其中的病毒、细菌和寄生虫。同时，应采取多种措施减缓气候变暖，减少人与野生动物的亲密接触，保护生物屏障并防止新的人畜共患病产生。

　　【责任编辑】张小萌