2022年诺贝尔化学奖：点击化学和生物正交如何改变制药行业

　　我们如何操纵生命系统中的生物分子 10月5日，瑞典皇家科学院宣布，将2022年诺贝尔化学奖授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家摩顿·梅尔达尔和美国化学家卡尔·巴里·夏普利斯。

　　瑞典皇家科学院常任秘书汉斯·埃勒格伦当天在皇家科学院会议厅公布了获奖者名单及主要成就。他表示，获奖者们对“链接化学和生物正交化学的发展作出了贡献”。三人将共同分享1000万瑞典克朗（约合642万元人民币）的奖金。

　　三位科学家，卡罗琳·贝尔托西，1966年生于美国，目前系美国斯坦福大学教授。摩顿·梅尔达尔， 1954年出生于丹麦，目前系丹麦哥本哈根大学教授。卡尔·巴里·夏普利斯，1941年生于美国宾夕法尼亚州，目前系美国斯克利普斯研究所W.M.Keck客座教授。其中，卡尔·巴里·夏普利斯第二次获得诺贝尔化学奖。

　　21年前，由于其在不对称催化氧化领域的开创性贡献，卡尔·巴里·夏普利斯与美国科学家威廉·诺尔斯和日本科学家野依良治分享了2001年诺贝尔化学奖。此前， 诺贝尔化学奖已颁发113次。自 1901-2021年，诺贝尔化学奖已授予188位获奖者。

　　长期以来，化学家们一直渴望构建越来越复杂的分子。药物研究中，通常需要人工制造具有药用特性的天然分子，科学家发现了许多有意义的分子结构，但成本高昂并且非常耗时。

　　大约在2000年，卡尔·巴里·夏普利斯创造了“点击化学”的概念，这是一种简单而可靠的化学形式，在这种化学中，反应快速发生，避免了不必要的物质生成。夏普利斯曾说，一开始他想给这类反应取名，然而他有“取名困难症”，便求助于他的妻子。他的妻子是某个期刊的编辑，有点文艺细胞，就引用了一个美国俗语“clickitorticket”（不系安全带就吃罚单），取名为“clickchemistry”（点击化学）。所以 “click”其实指的是扣安全带，形容反应像扣安全带一样简单高效。

　　此后不久，梅尔达尔和夏普利斯分别独立报告了“铜催化的叠氮化物-炔烃环加成”反应，它被称为点击化学“王冠上的明珠”。梅尔达尔在用铜离子催化炔烃与酰卤的反应时，发现炔烃与中间产物叠氮化物反应生成环状结构的三唑。梅尔达尔看到了叠氮化物和炔烃发生反应的价值，他于2002年在一篇学术文章中表示，该反应可用于将许多不同分子结合在一起。

　　同一年，夏普利斯也发表了用铜催化使叠氮化物和炔烃发生反应的论文，并将其描述为“完美的” 点击反应。点击反应的简单性和功能性让它在实验室合成和工业生产中流行起来，该反应还有助于生产满足特定需求的新材料。例如，在塑料或纺织品中添加可发生点击反应的叠氮化物，可以使这些原料与导电、抗菌、防紫外线辐射或具有其他特性的物质结合。该反应还可用于生产和优化可用作药物的化学物质。

　　贝尔托西的“生物正交”构思

　　贝尔托西的贡献是将点击化学应用扩展到生物领域，20世纪90年代，由于缺乏有效的工具，她在解析一种聚糖如何将免疫细胞吸引到淋巴结时遇到困难，最终从一份有关如何让细胞产生唾液酸的报告中找到灵感。

　　唾液酸是构成聚糖的糖类之一，贝尔托西想到，能否让细胞生成经过化学修饰的唾液酸。经过化学修饰的唾液酸能够参与构成不同的聚糖，因此可以用这种化学修饰定位聚糖。例如，可以将荧光分子连接到经过化学修饰的部分，荧光就能显示唾液酸参与构成的聚糖在细胞中所处位置。

　　这不是一项容易的任务，除了需要连接的分子，用作化学修饰的物质不能与细胞中任何其他物质发生反应。贝尔托西专门创造一个术语来表达这个要求：用作化学修饰的物质和荧光分子之间的反应必须是“生物正交”的。

　　2000年前后，贝尔托西找到一种可用作化学修饰的最佳物质，即叠氮化物。她以巧妙的方式修改了施陶丁格反应，成功将荧光分子与引入聚糖中的叠氮化物连接起来。

　　当时，“铜催化的叠氮化物-炔烃环加成”反应已开始为人所知。贝尔托西认识到，有铜离子存在情况下，她用作化学修饰的叠氮化物能快速连接到炔烃上。但铜对生物机体是有毒的，贝尔托西进一步发现，如果将炔烃连接到环状化学结构上，在没有铜的情况下，炔烃仍可以一种“近乎爆炸的方式”与叠氮化物反应。

　　贝尔托西及其他科研人员开始利用这类反应探索细胞中的生物分子如何相互作用，并以此研究疾病过程。她关注的一个方向是肿瘤细胞表面聚糖。肿瘤表面的某些聚糖可以保护肿瘤免受人体免疫系统攻击。贝尔托西和同事对此开发出一类新型生物药物。他们给一些酶添加了聚糖特异性抗体，这类酶可以分解肿瘤细胞表面的聚糖，这种药物目前正在晚期癌症患者身上进行临床试验。

　　点击化学或者生物正交化学很多都基于叠氮：三个氮原子连接在一起，一方面可以很方便地与两个碳原子形成五元环，如同奥运五环一般；另一方面也可以脱去氮气分子，留下一个氮原子构建新的功能化体系。氮元素作为最重要的有机物中的杂原子和生命分子的核心元素，未来还有更多的内涵值得科学家继续探索。

　　生物正交化学的未来发展

　　到目前为止，生物正交反应并非尽善尽美，在效率、速率、底物稳定性、易得性、生物兼容性、相互正交性以及操作便捷性等方面或多或少还存在着各种各样的问题。

　　但从最初作为偶联反应的补充反应，到独立壮大如今成为生物化学的核心领域之一，发展潜力不容小觑。生物正交化学不仅推动着糖生物学的发展，而且在药物靶向方面的应用范围未来很可能会进一步扩大，比如药物制剂的原位合成：生物正交化学可能会有助于用较小的前体来组装药物。在需要的时间创造药物，药物就会更有效、毒性更低；药物干预的范围也可以扩大。

　　聚糖标记：科学家已使用叶酸配体生成了含有叠氮化物标记的半乳糖胺的脂质纳米粒。当肿瘤细胞暴露于人类血清中时，肿瘤膜纳入叠氮修饰的双苯环辛烷，触发免疫反应。

　　点击释放（ClicktoRelease）：该方法是利用生物正交化学控制药物释放的时机和位置，产生对靶细胞有选择性毒性的药物。

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