子宫腺肌症上皮间质转化的研究进展

　　姜文静 傅丹 陈鸣翠 吴娟娟 蒋敏

　　【摘要】 子宫腺肌病是一种常见的妇科疾病，严重影响女性生育健康，其特征是子宫内膜异位至子宫肌层，导致疼痛和不孕。近年来，研究发现上皮-间质转化（EMT）在此病发生发展中起着关键作用。EMT是一个复杂的生物学过程，其中黏着斑激酶通过Hippo-YAP轴参与上皮间质转化，从而使得上皮细胞获得间质细胞特性，参与组织修复和肿瘤侵袭转移。在子宫腺肌症中，EMT可能导致细胞粘附性降低和侵袭能力增强，从而促进病灶形成和扩散。

　　【关键词】 子宫腺肌病；子宫内膜；黏着斑激酶（FAK）；上皮间质转化;Hippo-YAP通路

　　中图分类号 R711.71 文献标识码 A 文章编号 1671-0223(2025)01-75-03

　　子宫腺肌症作为子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）的“内在性”表现，是子宫内膜侵入子宫肌层的一种良性病变。上皮间质转化[1]（EMT）在子宫腺肌症的发生和发展中扮演着重要角色。以下是对子宫腺肌症EMT研究进展的概述。

　　1 EMT

　　EMT是一种生物学过程，在此过程中，上皮细胞经历一系列分子和形态学变化，转化为具有间质特性的细胞。在EMT过程中，上皮细胞失去原有的极性和紧密连接，表达模式发生改变，转而表达间质标志物，如胶原蛋白、波形蛋白和金属蛋白酶。细胞骨架重组使细胞形态从扁平变为梭形或纤维状，增加其运动性和侵袭能力。此外，EMT还伴随着细胞表型的转变，包括上皮标志物（如E-cadherin）的下调和间质标志物（如N-cadherin和Vimentin）的上调，其中，E-cadherin表达减少是EMT过程的重要标志[2-3]。EMT在多种疾病中扮演着关键角色。在肿瘤生物学中，EMT被广泛研究，因为它与肿瘤的侵袭性和转移能力密切相关。

　　2 子宫腺肌病与EMT

　　正常子宫内膜组织中的细胞主要是上皮细胞，上皮细胞具有极性。其特征表现为细胞间存在相对紧密的连接，这对于保持组织结构的完整性和协调细胞功能具有重要意义。而间质细胞作为间质及结缔组织的主要构成部分，其结构较为松散，相对缺乏极性，且具有较高的移动性。子宫腺肌病子宫内膜特性的改变与EMT过程密切相关[4-5]，这一转变使得子宫内膜细胞能够穿透基底膜，侵入子宫肌层，形成异位的腺体和间质，是子宫腺肌症病理特征的重要组成部分。

　　3 黏着斑激酶（FAK）参与EMT

　　黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）是由Schaller等人[6]于1992年在病毒癌基因转染鸡胚成纤维细胞后发现并克隆形成的。因其主要定位于细胞的黏着斑区域并具有酪氨酸蛋白激酶活性，故被命名为FAK。FAK是重要调节因子，主要用于介导细胞与细胞外基质黏附作用，在多种组织里面均有表达[7]。作为细胞黏附受体的主要家族之一，整合素在整合细胞外基质和细胞内细胞骨架方面发挥着十分关键的作用。细胞外基质信号通过发送丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸激酶介导的细胞黏附信号，实现细胞间的相互黏附。细胞外基质与整合素的相互作用在促进细胞附着及细胞表面受体的信号转导中发挥着重要作用[8]。此外，FAK通过与转录因子的结合，与癌症相关的过程产生联系，且FAK的异常表达通常被视为预测肿瘤细胞转移和疾病不良预后的信号[9-10]。研究报道FAK参与了细胞EMT过程调控，促进细胞侵袭和转移[11]。事实上，FAK在多种细胞中介导整合素和其他细胞表面受体的信号转导,在细胞粘附、迁移、增殖和存活的调控中起着重要作用[12]。目前已有报道说明FAK通过调节EMT参与子宫肌腺症的发病机制调控中[13]。

　　4 Hippo-YAP参与EMT

　　Hippo-YAP轴是一种肿瘤抑制通路，可以通过调节细胞增殖和凋亡来控制稳态条件下的器官大小，其中YAP/TAZ是该信号轴下游的主要信号分子，被Hippo激酶级联抑制[14-15]。以前的研究表明YAP的核胞质易位取决于其磷酸化状态[16]，当信号通路激活时YAP或TAZ被磷酸化在胞质中调控细胞平衡；当通路抑制时，未磷酸化的YAP和TAZ进入细胞核，作为参与细胞增殖和存活的靶基因的转录辅激活因子[17]。敲除TEAD或者阻断YAP-TEAD的相互作用会抑制YAP基因转录，并显著降低YAP诱导的细胞增殖和上皮细胞-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)过程.最新的研究报道，在腺肌病小鼠中观察到Hippo信号通路失活和EMT相关蛋白的异常表达,在体外实验中，YAP抑制剂verteporfin可以抑制Ishikawa细胞的增殖和迁移，促进细胞凋亡，同时抑制EMT过程。此外，腹腔注射verteporfin可抑制子宫腺肌症小鼠子宫EMT过程和增殖，促进细胞凋亡。提示Hippo信号通路参与了子宫腺肌病细胞的EMT、增殖和凋亡[18]。

　　5 FAK通过Hippo-YAP通路参与EMT

　　FAK是响应外部机械刺激的第一批聚集黏附的分子之一，因此是细胞机械信号传导的关键介质，并将这些刺激传递给细胞质内的其他机械换能器。YAP是近年来发现的核心机械传感器之一。随着细胞力学的变化，YAP易位到细胞核，促进与运动、凋亡、增殖和器官生长有关的基因的表达。有研究发现FAK控制着YAP的核易位和激活，以响应机械激活，并提出YAP依赖性的硬性过程需要活性和非活性FAK分子不对称分布的细胞。一些实验发现FAK可以介导YAP核易位并诱导其完全激活[19]，参与多种肿瘤的发生发展。有研究证明了FAK通过Hippo-YAP转导信号介导了乳腺癌EMT发生。然而，目前FAK是否可以通过YAP参与调节子宫肌腺症过程尚不清楚，深入研究FAK通过HIPPO通路参与子宫腺肌症EMT的机制，有助于揭示子宫腺肌症的发病机理，为疾病的诊断和治疗提供新的靶点。未来的研究应集中于解析FAK与HIPPO通路之间的精确交互作用，并在动物模型和临床样本中验证研究发现，最终为实现子宫腺肌症的有效治疗提供理论基础。

　　6 小结

　　综上所述，EMT是上皮细胞转化为间质细胞的过程，涉及形态、粘附性和侵袭性变化，对肿瘤侵袭转移至关重要。子宫腺肌病中，EMT使内膜细胞侵入肌层，形成病理特征。FAK作为细胞黏附调节器，参与EMT调控，促进细胞侵袭。Hippo-YAP通路也调控EMT，影响细胞增殖和凋亡。FAK可能通过Hippo-YAP通路参与子宫腺肌病EMT，但具体机制尚需研究，这有助于揭示疾病机理，提供治疗新靶点。

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　　[2024-07-30收稿]