基因“突变指纹”解读患癌成因

　　“我为什么会得癌症呢？”每一位癌症患者都会问这个问题。一个人得癌症，到底是遗传因素、环境因素还是纯粹运气不好？癌症患者的家里人有没有什么风险因素需要特别规避？这些问题非常重要，但一直以来都很难科学地回答。

　　我们知道，癌症发生是个非常复杂的过程。它至少需要两个关键因素：基因突变和免疫逃逸。基因突变是癌变的必要步骤。健康细胞通过积累基因突变，慢慢变成坏的肿瘤细胞。那细胞为什么会突变呢？有的是完全随机的，有的是遗传因素导致的，而更多的则是外界环境和内部新陈代谢的复杂影响积累带来的。环境中有很多致癌因素，比如烟酒、紫外线、雾霾，它们之所以是致癌因素，主要就是因为它们能诱导基因突变。

　　以前，当一个患者问“我为什么有基因突变？为什么得癌症”时，科学家会有点为难，因为我们对不同因素带来的基因突变很难区分。我们能确定有基因突变，但不知道是什么导致了基因突变。

　　一位肝癌患者，到底是因为喝酒，还是因为吃了太多发霉的食物？

　　一位白血病患者，到底是因为装修的甲醛，还是因为遗传了不好的基因？

　　一位膀胱癌患者，到底是因为吸烟，还是因为喝了含马兜铃酸的草药？

　　如果我们能回答这些问题，不仅能帮助患者解答心中的困惑，更重要的是能帮我们身边的人更好地规避风险，降低生病的概率。以前，这些问题都没法回答，基本只能靠猜。现在，随着基因测序技术的普及和科学研究的进步，我们终于看到了一些曙光。

　　通过大规模基因测序研究，科学家发现：不同环境因素导致的基因突变是不同的，就像指纹一样。这类研究在过去10多年零零散散研究了不少，就在今年4月，世界顶尖学术期刊《细胞》发表了一篇重磅论文，一次性公开了79种环境因素导致的“突变指纹”，包括了辐射、马兜铃酸、活性氧、化疗药等，这大大扩充了我们的数据库。现在，如果对一位患者的肿瘤细胞做一个基因分析，找到它的“突变指纹”，然后到数据库里面去对比，就有可能知道，它的基因突变主要是由什么風险因素导致的。

　　“突变指纹”到底长啥样

　　大家可能都知道，我们的DNA有4种碱基：A、T、G、C，它们的排列组合形成了“生命之书”。

　　对比正常细胞的“生命之书”和某个癌细胞的“生命之书”，得到的就是这个癌细胞的“突变指纹”。我们一起看个例子，下面是一段正常细胞和癌细胞的DNA对比（见图1），大家可能发现了，两者多数信息都一样，但正常细胞里有4个C，在癌细胞里变成了4个T。

　　这样的癌细胞是什么导致的呢？很可能是紫外线一类的辐射。紫外线的“突变指纹”之一，就是把C变成T，尤其是把连着的CC，变成TT。欧美白人患皮肤癌的特别多，就是因为他们有个传统“恶习”：日光浴。

　　接下来是第二个例子（见图2），这个癌细胞又是什么导致的呢？可以看出，这个癌细胞的突变特点，是把正常细胞的一些A变成T，把一些T变成A，这就是马兜铃酸的“突变指纹”。

　　最近研究已经发现，中国、日本、韩国等地区，很多肝癌患者都携带马兜铃酸的“突变指纹”。整个东亚，都有喝中草药“保肝”的习俗，很多肝炎病毒携带者，或者喜欢喝酒的人都会喝中药“保肝”。但很不幸，一些中草药中含有马兜铃酸。以往我们并不知道马兜铃酸，更不知道它的危害，直到最近才发现它是超强致癌物。事实上，马兜铃酸是目前已知的最强致癌物之一。为了“保肝”，反而加速了癌症发生，令人唏嘘，可见，纯天然并不代表安全，服用中草药时一定要小心。

　　最后一个例子（见图3），是正常细胞的C变成了癌细胞里的A。这是什么“突变指纹”呢？答案是：吸烟。

　　吸烟导致的肺癌，绝大多数都含有C到A的“突变指纹”，而不吸烟的肺癌患者这类突变很少，如果携带，说明很可能是二手烟导致的。烟草中含有几十种不同的致癌物，都能导致基因突变。其中最主要的一类叫苯并芘。有趣的是，研究发现苯并芘导致的“突变指纹”和吸烟的“突变指纹”几乎一样，都是C到A的突变。这彻底坐实了苯并芘是烟草燃烧中的最主要致癌物之一。

　　吸烟能导致至少17种不同的癌症，肺癌只是其中之一。由于过去30年的控烟成果，美国死于肺癌的男性已经下降了40%以上。全球1/3以上吸烟的人都在中国，中国大城市近年来公共场合禁烟效果明显，但二三四线城市问题依然很严重，整体吸烟率还没有下降。

　　有些遗传因素也是致癌风险

　　除了环境，有些遗传因素也是致癌风险，它们也有“突变指纹”。比如著名的遗传性BRCA1/2基因突变，美国影星安吉丽娜·朱莉就被检测出体内有这种基因突变。她如果患癌，细胞中容易出现三个以上DNA片段的丢失。如果正常人的序列是“ATTTACGATACG”，癌细胞中可能就只剩下“ACG”了。

　　“突变指纹”的研究还可能解决一些以前的悬案，比如，一个患者通过化疗临床治愈后，如果多年后又出现“二次癌症”，到底是不是化疗的副作用引起的。化疗是一把双刃剑。很多化疗药效果很好，就是因为它能在癌细胞中造成大量的DNA突变，让快速分裂的癌细胞出现混乱，从而死亡。但这个过程中，有些正常细胞也可能会受到影响，产生新的突变，在很久以后有癌变可能。

　　统计发现，有一小部分被化疗临床治愈的癌症患者，在很多年以后会出现“二次癌症”。大家肯定会问：“怎么确定新的肿瘤是多年前的化疗造成的，还是因为体质或环境因素随机产生，和以前的治疗没关系？”

　　以前很难下科学结论，只能靠医生经验判断。但现在有了解答的希望，因为化疗药也有“突变指纹”，而且不同的化疗药的“突变指纹”可能不同。

　　含铂类的化疗药，比如顺铂，主要“指纹”之一是把连着的AG，变成TT。烷化剂类化疗药，比如替莫唑胺的指纹不同，是把T变成C。通过分析肿瘤中的突变指纹，科学家就可以知道，新的肿瘤和多年前的化疗到底有没有关系。

　　总而言之，癌症发生有随机的因素，但随着科学的不断进步，大数据的不断完善，我们终于有希望更科学地回答每个患者都关心的问题：“为什么是我？！”