“人工子宫”打开了潘多拉魔盒吗

　　早在20 世纪30 年代，研究人员就设想在子宫外以人工的方式培养胚胎，这样既能了解生命发育的整个过程， 也能提取胚胎干细胞，以治疗疾病。

　　经过多年的探索，现在研究人员可以通过技术手段在子宫外的人工器皿中观察胚胎的发育， 而且方法不止一种， 这为生命科学研究和防治疾病开启了广阔天地， 但也有可能会打开潘多拉的魔盒。

　　最近， 美国加州理工学院的马格达莱纳· 戈茨团队在《自然》杂志上发表的论文介绍了在实验室里用不同的小鼠干细胞装配小鼠胚胎的过程和结果。他们分别使用了来自小鼠的胚胎干细胞、滋养层干细胞和胚外内胚层干细胞，并把它们组装起来， 形成一个组合胚胎。

　　正常情况下， 在精子和卵子结合后的第一周，会发育出三种干细胞， 一种是胚胎干细胞， 可发育成组织器官和生命个体，另外两种是支持胚胎发育的干细胞—滋养层干细胞和胚外内胚层干细胞。三种类型的干细胞在胚胎发育过程中相互发送触觉和化学信号，指导胚胎正常发育。

　　研究人员将上述三种干细胞按比例组合在一起，放进培养皿中，促进它们生长和“相互交流”，滋养层干细胞向胚胎干细胞发出化学信号，也通过触觉指导胚胎的发育。最终这三类干细胞组装成胚胎， 产生了ETiX胚状体（ETiX-embryoid）。ETiX 胚状体是一种胚胎模型，能够发育到神经胚形成之后。该ETiX 胚状体形成了前脑和中脑区域的头褶，发育出了跳动的心脏样结构及部分神经管，包含神经中胚层祖细胞的尾芽、肠管和原始生殖细胞。

　　为了检测这种胚胎与自然发育的胚胎的异同， 研究人员敲除了该胚胎参与眼部和其他感觉器官发育的Pax6 基因， 结果与敲除Pax6 基因的自然小鼠胚胎相似，造成了眼部和感觉器官发育的异常。不过，这种合成的胚胎不能像正常的胚胎一样发育出所有的器官，如无法形成神经管、大脑和脊髓。

　　如果未来将这种胚胎模型应用于培养人类胚胎，则能形成多种人体组织器官，可供医治疾病和器官移植。同时，该模型还可以用于了解人类胚胎的发育过程，以帮助不育人群正常生育。不过，这些研究会受到伦理限制，因为迄今对人类胚胎研究的限制还是在14 天以内。

　　以色列魏茨曼科学研究所的汉娜团队在2021 年和2022 年进行的两项研究都是对子宫外胚胎孕育的观察和研究。汉娜团队研发了一个人造子宫，并使用这种人造子宫培养小鼠胚胎，胚胎生长时间达到6 天（小鼠妊娠期的三分之一）。

　　通过6 天的观察，研究人员发现了胚胎发育中的一些基因编码的程序，而且初步了解了有关出生缺陷、发育缺陷以及与胚胎植入有关的线索。

　　尽管过去的人造子宫能让小鼠胚胎发育成长，但其更多的作用是为胚胎提供营养支持。其实，自然胚胎的生长需要多种细胞信号。因此，汉娜团队研发了新型人造子宫sEmbryo， 以更好地观察胚胎的发育，并用于在子宫外培养小鼠胚胎。

　　研究人员在小鼠胚胎自然发育到由250 个相同的干细胞组成的小球时，将这些胚胎球放入实验室的人造子宫sEmbryo 内。sEmbryo 是一个培养皿，有特殊的生长培养基，胚胎球可以附着在培养基上，就像附着在小鼠的子宫壁上。

　　在胚胎发育的第一阶段，胚胎会增至原来的两三倍，并分化成三层：内胚层、中胚层和外胚层。两天后，小鼠胚胎进入下一个发育阶段，开始从每一层中形成器官的雏形。在这个阶段，研究团队将小鼠胚胎放在sEmbryo 中的烧杯营养液中，并将烧杯放置在使营养液保持运动并不断混合的滚轮上。这种装置的作用是模拟自然孕育中母体血液流向胚胎的过程。此外，研究人员还要调节烧杯中的营养物质，密切监控人造子宫中的氧气、二氧化碳浓度和气压。因此，sEmbryo 比过去的人造子宫更有利于胚胎生长。

　　在这项研究中，研究人员可以观察到小鼠初始的胚胎干细胞瞬时表达Cdx2 和Gata4 基因， 以促进它们分别向滋养外胚层和原始内胚层谱系发育，还能观察到小鼠原肠运动（胚胎发育成各种组织器官的关键生命过程）到器官出现早期阶段的细胞发育情况。

　　未来，如果能在伦理方面取得共识，在技术方面取得进展，或许可以通过人造子宫培养人类胚胎干细胞以治疗疾病，甚至可以让胚胎干细胞发育成多种器官进行器官移植。

　　今年8 月25 日， 位于湖南长沙的人类干细胞国家工程研究中心宣布，“利用人胚胎干细胞诱导分化的肝细胞治疗急性/ 慢加急性肝衰竭的安全性临床研究”项目治疗的首位患者，目前生存状况良好，表明肝细胞治疗肝衰竭安全有效。这是全球首次采用人胚胎干细胞来源肝细胞治疗肝衰竭患者。

　　这种治疗方法特别有益于中国人。中国是肝病大国，每年约有600 万终末期肝病新增病人，目前对这类病人最有效的治疗方法是原位肝移植。但是，供体肝脏极为匮乏，很多人在等待供体肝脏的过程中去世。现在，中国科学家已经证明人胚胎干细胞诱导分化的肝脏细胞治疗肝衰竭患者安全有效，表明这种方式相较于利用肝移植治疗终末期肝病更具优势，成本也更低，因此有望打破肝衰竭治疗瓶颈。此外，胚胎干细胞可以转化为各类细胞，也能为治疗多种疾病提供安全、稳定、充足的细胞来源。

　　胚胎干细胞的实用性研究也体现在可以让其分化和生长为生殖细胞（如男性的精子），以治疗不育症。

　　现在，美国佐治亚大学和中国华东师范大学的研究团队展开合作，利用非人灵长类动物的胚胎干细胞在体外分化出功能性精子细胞。不过，这样的精子细胞并不成熟，还不能与卵子结合以产生胚胎。这种从胚胎干细胞分化的初级单倍体精子缺少一种关键蛋白TET3，后者通常在成熟精子中表达。为此，研究人员将激活因子和纯化的TET3 蛋白加入这些精子细胞中，以让其成熟并能与卵子结合，提高了生成健康胚胎的概率。这也意味着，经过进一步的人工干预，灵长类的胚胎干细胞可生成成熟精子。

　　如果获得相关伦理委员会的批准，随着技术成熟，未来也可以利用人类胚胎干细胞生成精子和卵子，以治疗不育症。

　　【责任编辑】张小萌