微流体衍生的口服微载体系统

　　口服给药具有较高的患者依从性，但生物利用度和可控性较低。新兴的微流体（microfluidics）衍生的微载体（microcarriers）如雨后春笋般涌现，希望减轻这些障碍。本期药物递送，一同回顾近年来微流体微载体在口服给药中的应用研究进展，简要介绍基于层流（laminar flow）和液滴（droplets）的微流控制微载体的制备，重点介绍了微流体衍生微载体在胃、小肠和结肠口服给药中的应用，并且讨论微流体衍生微粒在口服给药中所面临的挑战和前景。希望帮助读者跟踪该领域的研究前沿，寻找微流体衍生微载体的未来发展方向。

　　口服给药由于具有成本效益、方便性和较高的患者依从性，一直是药物给药的首选方式，复杂的胃肠道环境造成口服给药与良好的生物利用度和可控性之间的差距。能够根据需要携带和释放货物的微载体被确定为有希望的候选者，以提高口服给药的生物利用度和可控性。迄今为止，已经利用不同的技术来制造具有不同功能的设计微载体，以满足不同的要求。其中，微流体技术之所以突出，是因为它能够制造具有单分散性和均匀性的微载体。此外，精确的流动控制赋予微流体在微载体的结构和组件设计中无限的可能性。基于微流体技术，已经提出了不同结构和不同功能的多种微载体用于口服给药。通过精心设计，这些微流体衍生的微粒可以增强生物利用度和可控性，在口服给药领域产生深远的影响。

　　用于制造微载体的微流体

　　微流体技术具有在微通道中精确操作流体的特性，已经成为一种显著的跨学科粒子生成技术。流体通过可测量和稳定的驱动力引入微通道。在微流控芯片中，流体是微尺度的，与宏观流体的行为不同，显示出显著的表面效应，有效的传质传热和主要粘性效应的优势。得益于这些特性，多相能够很好地共存和相互作用，从而使流体能够以理想的方式操纵。具体而言，微流体中的两种主要流体行为是层流和液滴，它们分别是由于低雷诺数和多重流体的动力学造成的。此外，通过对微通道的特殊设计，可以使用微流体来满足各种要求。在这种情况下，微流体在制造微载体方面显示出巨大的潜力，因为它能够通过通道设计和相材料选项在各种结构和组件中创建微载体。此外，得益于其精确的流体控制，微载体可以产生良好的单分散性。此外，货物可以通过简单地将它们混合到相中来装载。基于这些特点，微流体及其衍生技术已成为微载体制造的理想平台。

　　层流是一种稳定的流动状态，在这种状态下，周围流体之间没有观察到宏观混合，作为制造微载体的突出模板。层流流动的形成是由于微通道中雷诺数较低所致。根据雷诺数的定义，雷诺数与流体密度、流速、流道尺寸呈正相关，与粘度呈负相关。由于微通道使流体收缩到微尺度，流体表现出由低雷诺数引起的层流流动行为。因此，即使它们是可混溶的，多相也能保持其特有的流动模式，并且分子扩散只发生在相连接的界面。利用这些特性，层流在制备微载体方面显示出巨大的潜力。通常，对于微载体的制造，层流流动的相通常是光固化材料，并在流动光刻的帮助下聚合。值得注意的是，货物可以很容易地装载到微型载体，只需将它们混合成相。值得一提的是，可以通过设计相来制备具有不同组分的微载体。此外，通过调整流动光刻图形和微通道的几何形状，可以获得具有不同结构的微载流子。例如有研究人员利用流动光刻技术制备了一种多室微载体。具体地说，通过不同的光掩模，在微流控通道内光交联几种刺激响应性聚合物，获得了不同形态的多室微载体。他们已经证明，微流体中稳定的层流流动为生产微载体提供了候选者。

　　液滴是微流体的另一种主要流动行为，也是制造微载体的理想选择。液滴可以通过被动方式或主动方式在微流体中产生。在主动方式下，液滴的产生依赖于外部驱动，如热力、磁力和电力。在这种情况下，外部能量可以使界面变形，挤压变形的流体产生液滴。在被动的方式下，液滴的产生归因于界面的不稳定性。在这种情况下，为了产生单乳液液滴，两个不相容的相被安排在一个结点处相遇。分散相被连续相变形并切割成单分散的液滴。具体地说，在连续相的影响下，分散相的速度梯度产生，导致流体不稳定。更具体地说，流体不稳定性来源于粘性力、剪切力和界面张力的相互作用。液滴的产生与许多因素有关，包括几何特征、流动条件和流体性质，这使得机理复杂化。液滴的被动生成方式主要有两种。在涉及流动聚焦、共流和横流的微流体几何学中，粘性剪切力主导着液滴的形成。而在膜乳化、阶梯乳化和微通道乳化过程中，通道限制的变化是液滴产生的关键。值得注意的是，液滴的几何形状和大小在微流体中是可控的，这可以通过调整相速度和微流体几何形状等参数来实现。

　　液滴的多样性增加了微载体的设计空间。值得注意的是，可以通过精心设计微流体几何形状和微通道来产生具有理想形态，组分和特征的液滴。例如，利用四个毛细管作为进口可以产生含有多组分的液滴。不同组分在交界处聚集，然后通过连续流动切割成液滴。此外，通过多级乳化可以实现将较小的液滴包裹在较大液滴中的双乳液液滴。通常，通过在一个芯片中集成两个液滴产生单元，在第一个单元中包含形成的液滴的连续相可以在第二个单元中被第三个相破碎成双乳液液滴。有趣的是，通过调整流速，可以精确地控制较大液滴中较小液滴的数量和大小。通过增加液滴产生装置，制备多乳液液滴是可行的。总之，微流控芯片的设计和流动参数的设置对于产生具有理想形貌、组分和特征的液滴起着重要作用。通过光交联、自组装、离子交联等不同的固化方法，可以制备出不同结构和组分的微载体，以满足不同的临床要求。得益于强大的流体可操纵性，微流体已成为前沿作为一种独特的工具，以产生微载体。

　　微流体衍生的口服微载体

　　得益于强大的流体可操纵性，微流体已成为前沿作为一种独特的工具，以产生微载体。这些微流体衍生的微载体在组织工程，生物传感和药物递送等生物医学领域显示出巨大的潜力。特别是微流体在结构和功能上的无限设计空间，使微载体克服了复杂的胃肠道障碍，为口服输送开辟了新的途径。在过去的几十年里，科学家们致力于调整微流体衍生的口服微载体。正常情况下，口服给药在吞食后，会先经过食道，然后进入胃部。如果它们或其中的一部分不能被胃粘膜吸收，货物将继续通过胃肠蠕动进入肠道，以便进一步吸收。由于胃肠道环境复杂，直接暴露货物的生物利用度和可控性一直较差。值得注意的是，恶劣的复杂环境对于设计微载体来说是一个挑战，也是一个机遇。

　　微流体衍生的胃内运送货物的微载体

　　给药后，药物首先进入食道。由于食管的垂直结构和厚的鳞状上皮，药物被输送到胃中，几乎没有吸附。胃主要研究消化，包括酶降解、机械力和酸性 pH 值的综合作用。体积大、酸性高、胃粘液厚是药物吸附的关键瓶颈。另外，胃肠蠕动使药物从胃到肠排空，导致药物停留时间短，也阻碍了药物在胃中的吸附。为了克服这些局限性，研究人员一直致力于开发各种微载体。例如，受到“ Cheerios 效应”的启发，有研究人员使用静电驱动的微流体来产生空心微载体作为胃中的新型药物载体。这些空心微载体由海藻酸盐水凝胶壳和空心内部气核组成，它们是由静电驱动的微流体瞬间离子交联复合液滴而成。利用空心结构，这些微泡能够漂浮在胃液表面，由于浮力。此外，由于胃壁是亲水的，这些气泡可以移动并粘附在胃壁，因为毛细血管。利用这些优点，这些微泡作为理想的载体药物递送胃，因为它们的行为赋予它们长期保留在胃中的时间。与传统固体载体相比，载药微泡具有更长的释放时间，提高了药物的吸收效率。为了证明这个概念，在气泡中加入了地塞米松用于治疗红斑性狼疮。研究结果显示，这些微泡可在胃内停留超过24 小时，对治疗效果红斑性狼疮有良好的作用，显示这些微泡在口服给药方面有很大的潜力。总之，恶劣的胃部环境对于药物输送来说是一个挑战也是一个机遇。微流体技术具有无限的微载体设计空间，为微载体的设计提供了一个强有力的平台。

　　用于肠内货物运输的微流体衍生微载体

　　随着胃肠蠕动，不能在胃中降解的货物将进入肠道进一步吸附。肠道从胃幽门开始，在肛门结束，肛门是肠胃道系统最长的部分，为货物吸收提供了大面积的空间。肠道的生理环境各不相同，这为设计有针对性的货物运输系统提供了有价值的参考。与胃中的低 pH 值相反，肠道不是强酸性的。胃和肠中的酸度差异已被用来开发目标货物运输系统。一般而言，pH 响应材料被用作外壳来封装载体，以防止载体受到胃内恶劣环境的影响。这些 pH 敏感的物质可以在肠道的目标部位降解以释放货物。事实上，靶向递送是在所需的 pH 环境下触发 pH 响应性材料降解的过程。值得注意的是，壳的降解机制取决于 pH 响应材料的性能和比例。微流体技术提供了一个灵活的平台，用于生成 pH 敏感材料的微载体。在这里，我们将介绍一些成功的例子，微流体衍生的微载体的目标口服货物运输在小肠和结肠。

　　口服微载体技术的展望

　　微流体由于其特有的流动行为、强大的流体操纵性和柔韧性，被认为是制备高负载效率、高通量和显著单分散性微载体的有希望的候选材料。以微流控技术为基础，设计了多种口服微载体。这些微流体衍生的微载体能够高效率地进行货物运输，并实现货物的高生物利用度，从而最终提高了治疗效果。总的来说，微流体衍生的微载体已经开创了口服给药的新纪元。然而，这些微流体衍生的口腔微载体从学术研究到临床应用的转化仍然受到一些限制。例如，微流体衍生微载体的制备涉及多个过程，包括乳化、封装和固化，这可能会影响货物的稳定性或生物活性。此外，微流体固化方法在口服给药中的安全性仍存在争议。此外，肠粘膜对微型载体的生物相容性和可降解性设定了更严格的标准。此外，临床应用需要大规模生产微载体，这对微尺寸的微流控设备是一个挑战。

　　我们应该继续探索微流体的潜力，发展更多的微流体几何结构和功能，以促进各种微载体的大规模制造。同时，微流体技术与其他技术的结合有望推动微流体衍生微载体的发展。此外，我们应该通过优化工艺和材料选择，致力于开发对货物活动损害最小的微流体衍生微载体。由于肠粘膜的结构复杂，表面不规则，需要具有各向异性和多功能性的微载体，因为它们可以促进微载体和微束的相互作用，延长保留时间，从而提高传递效率。新药物、生物活性载体、生物相容性和可降解材料的开发也可以促进微流体衍生的口服微载体的发展。I