阿尔茨海默病新视野

　　1901年，德国医生阿诺斯·阿尔茨海默诊治了一位51岁的女性病人奥古斯特，病人的症状具有进展性记忆丧失和精神混乱的特征。阿尔茨海默在病人去世后解剖了她的大脑，发现其中充满了异常的蛋白斑块。后来，这种疾病被命名为阿尔茨海默病（AD），即老年性痴呆。

　　今年热播的电视剧《都挺好》中有一位“作爹”苏大强，因为患了阿尔茨海默病而屡屡“犯浑”让人对其既同情又愤怒。在现实生活中，苏大强式的病人并不少见，因为阿尔茨海默病早就发展成世界性重大疾病。国际阿尔茨海默病协会（ADI）的《世界阿尔茨海默病2018年报告》表明，全世界当年有5000万老人患阿尔茨海默病，平均每3秒钟就有一位患者产生；中国是阿尔茨海默病的重灾区，约有1000万患者；美国约有540万人患此病。可以肯定的是，随着世界人口老龄化的快速推进，患阿尔茨海默病的人将会越来越多。

　　探究阿尔茨海默病的病因

　　尽管多年来世界各国医学界投入了无数人员、技术和时间研究并抗御阿尔茨海默病，但迄今为止似乎所有的努力都失败了。目前，科学家并未完全掌握该病的发病机理，基于原有认知的药物研发也未取得突破性进展。

　　过去的研究表明，阿尔茨海默病的特点是：β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结的形成以及中度的记忆力下降，痴呆只是阿尔茨海默病的症状之一。而且，发病的原因是β-淀粉样蛋白先在大脑中富集，然后与tau蛋白缠结聚合在一起形成斑块。在这个过程中，大脑中的神经细胞受到损伤，导致记忆缺失和阿尔茨海默病的其他症状。因此科学家认为，阻止斑块的形成可以有效地治疗这种疾病。遗憾的是，经过数十年的研究，投入资金数以亿计，得到的是一次又一次的失败。

　　最近一次的研究是，通过破坏斑块来治疗阿尔茨海默病，研究者使用一种抗体（aducanumab）来黏附并破坏β-淀粉样蛋白。最初的情况显示，这种疗法确实可以清除大脑中的β-淀粉样蛋白，但是，即便清除了β-淀粉样蛋白，也并未让患者的症状减轻。这意味着，过去研究者认为的β-淀粉样蛋白引发阿尔茨海默病，可能有误，而且错得离谱。最近15年，尽管制药公司已投入了数十亿美元，但结果不尽如人意，市场上的所有药物都无法有效遏制阿尔茨海默病的记忆衰退。因此，研究人员现在得出一个结论，阿尔茨海默病至今仍然是一个研发黑洞。

　　现实的情况值得反思：是否一开始就误解了阿尔茨海默病？研究人员认为，需要重新认识该病的发病机理，但还是要集中在对β-淀粉样蛋白和tau蛋白的认知之上。

　　可能的元凶—朊病毒

　　以目前的研究结果来看，还是有研究者认为β-淀粉样蛋白是导致阿尔茨海默病的原因。德国慕尼黑工业大学的阿瑟·科内斯团队于今年8月9日在《科学》杂志上发表的文章显示，β-淀粉样蛋白依赖性神经元过度激活的恶性循环，导致并恶化了阿尔茨海默病。对小鼠的研究表明，β-淀粉样蛋白依赖性神经元过度活跃可导致阿尔茨海默病早期阶段的神经回路功能障碍，这可能是发病的初始原因。尽管有实验证据，但还是无法圆满解释病理机制。

　　美国加州大学旧金山分校（UCSF）等研究机构的研究人员通过研究提出了新观点，认为β-淀粉样蛋白和tau蛋白是朊病毒或朊蛋白，而且具有活性，并能自我增殖。

　　朊病毒是结构异常的蛋白，有很多种类，它能迫使正常蛋白呈现相同的错误折叠形状，进而像传染病一样在组织中传播。这是人类继认识到细菌、病毒、支原体等微生物可以引发疾病后，发现的另一种引发疾病的病原体。朊病毒最初由UCSF的教授史坦利·普鲁希纳发现。他在20世纪80年代診断和治疗克雅氏病时，发现病人大脑中有折叠的蛋白，经研究，与导致疯牛病和疯羊病的蛋白相似。

　　疯牛病是通过食用受朊病毒污染的肉类和骨粉而传播的。后来，法国研究者发现了克雅氏病可以通过人与人的接触而传播朊病毒，由此感染该病。由于这是首次发现一种疾病不是通过细菌或病毒等有机体而是通过一种传染性蛋白质感染人类导致的，普鲁希纳获得了1997年的诺贝尔生理学或医学奖。

　　现在，UCSF的研究人员检测了75名阿尔茨海默病患者死后大脑组织中的β-淀粉样蛋白，发现这些蛋白在大脑样本中的较高水平，与这种疾病的早期发病形式和死亡年龄过早有密切关系，因此认为它们是两种新型的朊病毒。另一个证据则显示，β-淀粉样蛋白和tau蛋白两种朊病毒共同导致了阿尔茨海默病。

　　在过去10年中，多个实验研究已经证明，阿尔茨海默病患者大脑的β-淀粉样蛋白和tau蛋白缠结物能够像朊病毒一样感染健康的大脑组织，不过感染速度要慢得多。这也说明，这两种朊病毒是有生物活性的。

　　尽管此前的研究也把β-淀粉样蛋白和tau蛋白视为诱发阿尔茨海默病的原因，但是与该研究有根本的不同，此前研究认为它们是细胞变性和死亡的产物，并由于缠结在一起而引发疾病。但是，现在UCSF的研究人员认为，β-淀粉样蛋白和tau蛋白是两种有活性的朊病毒，它们能传染，并让健康组织细胞恶化，从而引发和加重阿尔茨海默病。

　　因此，如果想要成功开发有效的治疗方法和诊断方法，需要针对（靶向）有活性的朊病毒，而不是已经死亡的斑块和缠结物中的大量蛋白。此前，许多科学家一直不承认β-淀粉样蛋白和tau蛋白是可以自我增殖的朊病毒，而是称它们为朊病毒样蛋白，并且认为它们不具有传染性。

　　尽管UCSF的研究人员提出的β-淀粉样蛋白和tau蛋白是两种有活性的朊病毒也只是一种假说，但提供了一种新的机理解释阿尔茨海默病发病的原因。该假说值得深入探索，而且需要更多的证据来支持。

　　可能的元凶—白细胞堵塞毛细血管

　　目前在阿尔茨海默病研究领域，并非所有的研究视角都放在β-淀粉样蛋白和tau蛋白上。美国康奈尔大学生物医学工程系的研究人员最近指出，大脑中毛细血管的堵塞才是病因。

　　早在几十年前，研究人员就发现，阿尔茨海默病有一个明显特点，患者的脑血流量减少。现在康奈尔大学的研究人员通过对小鼠模型的阿尔茨海默病研究发现，小鼠大脑中的一种白细胞堵住了大脑中最小的毛细血管。尽管只有一小部分毛细血管被堵塞，但是每根堵塞的血管都没办法通过血流，最后堵塞效应被放大，导致大脑供血减少，由此导致脑细胞的缺氧和缺乏营养（葡萄糖），结果是一些脑细胞因缺乏氧和营养而死亡。当一定数量的神经细胞死亡后，大脑的记忆和认知功能必然下降。

　　白细胞是免疫细胞，有多种类型。研究人员发现，是白细胞中的中性粒细胞堵住了脑部的毛细血管。对小鼠的试验表明，在去除了中性粒细胞对脑部毛细血管的堵塞后，脑血流随即增加，小鼠的认知表现马上恢复正常。这也意味着，大脑整体和局部缺血才是引起阿尔茨海默病的原因。

　　康奈尔大学的研究团队推论，如果能寻找到药物或者治疗手段来减少脑部中性粒细胞对毛细血管的堵塞，就有可能治疗阿尔茨海默病。该研究团队发现，有20余种美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物具有治疗阿尔茨海默病的潜力，而且正在对患阿尔茨海默病的小鼠进行试验筛选。如果推论结果得到证实，并且下一步能在人体进行试验并获得验证，就有可能找到治疗阿尔茨海默病的方法。

　　可能的元凶—周细胞

　　脑部毛细血管堵塞引发阿尔茨海默病的假说得到了另一些研究的支持。

　　血液以葡萄糖和氧气的形式为大脑提供能量。早期的研究已表明阿尔茨海默病患者的第一个变化是大脑血流减少。最近的一项研究提示，早期阿尔茨海默病患者出现大脑血流量减少的可能原因是，包裹在毛细血管周围的细胞收缩，结果导致毛细血管阻塞，引起发病。这个假说虽然不同于上述白细胞堵塞大脑的毛细血管，但还是指向血管收缩而引起的阻塞。但是，该研究认为引起毛细血管收缩的是包裹在毛细血管周围的细胞—周细胞，它是一种包围全身毛细血管和静脉中内皮细胞的细胞，具有收缩和调节血流的能力。研究人员研究了阿尔茨海默病患者的大脑组织，发现毛细血管被周细胞挤压。同时，研究人员还将β-淀粉样蛋白添加到健康的大脑组织切片中，也发现大脑组织中的毛细血管被挤压。

　　这也提出了一个值得思考的问题，β-淀粉样蛋白是否也是通过收缩大脑中的毛细血管，以减少能量供应而导致大脑的损害，最终导致患者认知和记忆的减退。现在的临床试验中，从大脑中清除β-淀粉样蛋白的药物并没有成功地延缓患者的智力下降，这表明，可能是周细胞引起了毛细血管的收缩，从而减少了大脑的血供，最终导致阿尔茨海默病。

　　因此，这一研究结果也提供了一个新的治疗方向，用药物或其他方法保持血管周细胞的放松，不让其收缩毛细血管。

　　另一方面，从基因和遗传角度来解读阿尔茨海默病的病因也是认知该病的重要视角。此前，研究人员已经发现，有20种基因與阿尔茨海默病相关。现在，国际基因组阿尔茨海默病项目组的研究人员对该病进行了全基因组关联研究，分析了94437名迟发性阿尔茨海默病患者的罕见和常见基因变异，发现有另外5种基因与阿尔茨海默病相关。这些发现同样为深入认知阿尔茨海默病奠定了基础。

　　如何改善阿尔茨海默病症状

　　迄今，对于阿尔茨海默病并没有特别有效的治疗方法，只有改善症状的一些疗法，如服用改善脑血管循环和改善智力的药物、抗御老年痴呆症的精神病药物。尽管如此，还是有很多研究探索出了一些有部分疗效的新疗法，其中最有代表性的是饮食疗法和血液疗法。

　　美国南加利福尼亚大学的研究人员发现，绿茶、胡萝卜、马铃薯等食物中的某些物质可以逆转小鼠的阿尔茨海默病症状。绿茶中的关键成分之一是表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG），胡萝卜、马铃薯、大米、小麦等食物含有阿魏酸（FA）。研究人员随机将32只有阿尔茨海默病症状的小鼠分为4组，每组雌雄数量一致，且每组还包含相同数量的健康小鼠作为对比。在3个月的时间里给予小鼠服用EGCG加FA、EGCG、FA或者安慰剂，剂量是30毫克/千克体重（这是人体可以耐受的剂量，也可以通过健康的饮食或者补充剂获得）。在进行试验前后，对小鼠进行了一系列的神经心理学测试。3个月后，服用EGCG加FA的联合治疗完全恢复了患病小鼠的工作记忆能力，并逆转了阿尔茨海默病的症状，它们与正常小鼠无异。研究人员认为，原因可能是EGCG和FA可以防止淀粉样前体蛋白（APP）的破坏而形成β-淀粉样蛋白，产生痴呆症状。同时，EGCG和FA还可能降低大脑中的神经炎症和氧化压力，这是阿尔茨海默病患者大脑中所具有的关键病理特征。

　　血液疗法是指采用年轻人的血浆或血液成分来治疗阿尔茨海默病。美国加州的两家公司共同研发了一种拥有专利的血浆组分GRF6019，它由从年轻人血浆中提取的特定蛋白成分构成。在动物模型实验中，GRF6019可以刺激神经细胞的产生和提高认知能力，并缓解神经炎症。

　　这一药物在对轻度至中度阿尔茨海默病患者的2期临床试验中取得了良好效果。认知能力测试显示，受试者在为期6个月的试验中没有出现认知能力下降。这表明，该药至少能维持患者的认知能力，不至于让病情恶化。但是，该药还要进行临床3期的研究才有可能获得FDA的批准上市。

　　张田勘

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