丙肝病毒发现之旅

　　三位科學家因在“发现丙型肝炎病毒”方面做出的贡献而获得2020年诺贝尔生理学或医学奖。其中，哈维·阿尔特首先提出丙肝是一种新型肝炎；麦克尔·霍顿首先发现了导致丙肝的病毒是一种新型RNA病毒；查尔斯·赖斯则首先证明是这种病毒导致了丙肝。

　　丙肝病毒的发现

　　20世纪70年代，阿尔特及其团队发现，相当一部分输血后感染肝炎的病例与甲型肝炎和乙型肝炎都不一样，表明存在一种未知的具有病毒特征的病原体。许多接受输血的人由于这种未知的病原体感染而发展成慢性肝炎，而且通过病患的血液还会把疾病传染给黑猩猩，后者是除了人类之外唯一易感肝炎的宿主。长期研究这种肝炎的阿尔特提出，这是一种新的、独特的慢性病毒性肝炎，并称其为非甲非乙型肝炎，即后来所称的丙型肝炎。

　　识别引起丙肝的病毒由此成为一个重要任务。尽管当时采用了所有传统的研究病毒的技术，在10多年的时间内，丙肝病毒还是没有被分离出来。

　　1989年，在美国希龙制药公司工作的霍顿团队承担了分离病毒的工作。霍顿并没有直接去分离病毒，而是根据病毒的基因序列来追踪丙肝病毒。他从一只被感染的黑猩猩血液核酸中收集了一组DNA片段。这些片段大部分来自黑猩猩自身的基因组，但他推测其中的一些片段可能来自某种未知的病毒，即丙肝病毒。

　　人们染上丙肝后会产生抗体。如果丙肝患者的血液中含有抗丙肝病毒抗体，就可以利用患者的血清来鉴定编码病毒蛋白的DNA片段。如果能把这个DNA片段克隆出来，就能检测其基因序列。经过反复检测和研究，霍顿团队克隆了一个病毒。对这个克隆病毒的进一步研究表明，它来自一种新的属于黄病毒家族的RNA病毒。此后，这一病毒被命名为丙型肝炎病毒（HCV）。

　　霍顿等人的研究与传统的病毒发现程序是相反的，即首先找到丙肝抗体，然后利用抗体找出抗原及其编码基因。也就是先发现基因再寻找病毒，先建立感染性的病毒全基因组克隆，然后才建立病毒的细胞培养方法，最后找到丙肝病毒。这种利用反向的基因克隆技术来发现新病毒，成为一个里程碑式的研究方式，把发现新病毒的工作从细胞水平带入了分子水平。

　　但是，发现了丙肝病毒并不意味着就是这种病毒引发了不同于甲肝和乙肝的新型肝炎，需要进一步证明这种病毒可以感染人。赖斯团队则完成了对丙肝致病的验证，由于伦理原因，不能在人身上进行试验，而是在黑猩猩身上得到证明。赖斯团队把霍顿等人分离出的新型RNA病毒注射到黑猩猩的肝脏后，观察到了与患有丙肝的人类病人相似的病理变化。同时，他们还发现，在丙型肝炎病毒基因组末端有一个此前未被识别的区域，怀疑该区域可能对病毒复制起重要作用。赖斯团队也在分离的病毒样本中观察到遗传变异，并推测其中一些可能会阻碍病毒复制。

　　丙肝药物和疫苗的研发

　　今年的诺贝尔生理学或医学奖授予的是发现和证明引发丙肝的病原体—丙肝病毒，但是，与丙肝抗争还需要药物和疫苗。遗憾的是，现在尚无丙肝疫苗。不过，已经研发出了针对丙肝的特效药。

　　丙肝药物和疫苗的研发一波三折，困难重重。原因在于，丙肝病毒是单股正链RNA，极不稳定，复制过程中会发生拼写错误，只有少数RNA病毒被完全无误地读取和复制。而且，RNA病毒很容易发生变异，外形也会经常改变，这就使得针对丙肝的特效药和疫苗很难研制。

　　德国科学家拉尔夫·巴滕施拉格和赖斯对丙肝病毒的结构和复制进行了深入的研究，创造了一种使丙肝病毒能够在人体细胞内复制的实验室培养方式，从而发现了丙肝病毒复制之谜。

　　美国药物学家迈克尔·索菲亚根据丙肝病毒复制机制，研制出能够有效抑制丙肝病毒复制的新药，并以他的名字命名为索菲布韦（sofosbuvir）。

　　2012年，大名鼎鼎的吉利德科学公司收购了索菲亚所在的Pharmasset公司，使得索非布韦的研发更为顺利。2013年，索非布韦获得美国食品与药品监督管理局（FDA）批准，在美国上市，该药显示了强大的疗效，对丙肝的治愈率达到95%左右。

　　由于在研发治疗丙肝药物上的贡献，巴滕施拉格、赖斯和索菲亚三人于2016年9月13日共同获得该年度的拉斯克临床医学研究奖，该奖素有诺贝尔奖“风向标”之称，但是三人中只有赖斯获得今年的诺贝尔生理学或医学奖。

　　当然，研究人员也在全力研发丙肝疫苗，此次获奖的霍顿早就表示会研发丙肝疫苗。然而，丙肝疫苗研发特别困难，因为丙肝病毒存在7种不同的基因型和多达67种亚型，基因型之间的核苷酸差异度高达30%～35%。相比而言，乙肝病毒不同基因型之间的差异仅有8%左右。因此，乙肝疫苗早早问世，而丙肝疫苗迟迟未见踪影。

　　早在2012年，霍顿所在的加拿大阿尔伯塔大学就宣布，霍顿及其团队已研发出一种丙肝疫苗。现在，该疫苗已进入临床前的后期测试阶段，也许不久就有可能获批上市。

　　迄今，人类抗击肝炎的征战已经获得了两次诺贝尔生理学或医学奖。20世纪60年代，美国的巴鲁克·塞缪尔·布伦伯格发现乙肝是由乙型肝炎病毒引起，从而获得1976年的诺贝尔生理学或医学奖。这一发现也导致了乙肝诊断测试和有效疫苗的研发。

　　防治丙肝

　　丙肝与乙肝一样是主要的肝炎，但是比起乙肝的发病人数来说，丙肝患者还是较少。目前，全球乙肝感染人数约2.57亿人，而丙肝感染者约1.8亿人，每年新发丙肝病例约3.5万例。目前，病毒性肝炎主要有5种类型，分别为甲、乙、丙、丁和戊型，超过95%的肝炎患者死于慢性乙肝和丙肝，其中乙肝的死亡占大多数。

　　人们感染丙肝病毒后，由于没有癥状，也没有较大的身体不适，所以很少有人到医院就诊。即便体检，也没有丙肝这一项，至多显示转氨酶升高，但这会被认为是疲劳等原因造成，因此容易被人所忽视。很多人感染丙肝病毒后往往得不到明确诊断，直至肝脏严重受损的症状出现和产生继发症状，如肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌时，才会得到确诊。因此，丙肝被称为沉默的杀手。

　　对于丙肝这种沉默的杀手，首要的措施在于预防。如同艾滋病一样，丙肝也是通过输血或使用血液制品、共用吸毒针具、性接触和母婴进行传播。工作和日常生活中的接触，如握手、拥抱、共用餐具和水杯、共用钱币等，不会传播丙肝病毒。

　　在日常生活和医疗行为中，减少不必要的输血，少使用血液制品，杜绝静脉内注射毒品，避免不洁性行为，避免共用剃刀、牙刷，在镶牙、补牙、文身、文眉、穿耳洞、美容、修脚、美甲时严格消毒，注意阻断母婴传播等，都会有效预防丙肝。每年体检时，需要增加丙肝检查项目，及早发现肝功能是否异常，再进行全面检查，做到早确诊、早治疗。

　　世界卫生大会于2016年5月通过了首份《2016—2021年全球卫生部门病毒性肝炎战略》，目标是在全球消除病毒性肝炎。全球具体目标是到2030年使病毒性肝炎新发感染人数减少90%，病毒性肝炎死亡人数减少65%。

　　田地

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