不对称有机小分子催化——2021年诺贝尔化学奖简介

　　2021年诺贝尔化学奖授予德国马克斯·普朗克研究所的本杰明·李斯特（Benjamin List）和美国普林斯顿大学的大卫·麦克米兰（David MacMillan），以表彰他们在“不对称有机催化方面的贡献”。李斯特和麦克米兰分别在2000年独立研发了传统金属和酶催化剂以外的第三种类型的催化剂—不对称有机催化剂，而且其建立在有机小分子上，也被称为不对称有机小分子催化剂。要理解这种新型催化剂，就要从传统的催化剂说起。

　　传统催化剂：金属和酶

　　许多化学反应都需要催化剂的参与，催化剂本身不生成产物，但是它能促进化学反应进行过程，大幅提高化学反应效率。早在19世纪，化学家就已发现催化现象。瑞典著名化学家贝采利乌斯在1835年指出，有一种新的“力量”可以“产生化学活动”，并列举某些物质的存在可以驱动化学反应，这种现象就是“催化”。由于有催化剂的帮助，人类合成了很多产品，包括各种药物、食品、香水、塑料等。

　　但是，在李斯特和麦克米兰发明不对称有机小分子催化剂的2000年之前，人们广泛使用的催化剂只有两类：金属和酶。二者既有优点，也有缺陷。首先，金属遇氧气或水会产生化学反应，因此对氧气和水比较敏感，但大型工业生产几乎无法创造无氧无水的环境，因此金属催化剂一直难以用于大型工业生产。其次，许多金属催化剂是重金属，对环境有害，这也限制了金属催化剂的使用。

　　酶的本质是蛋白质，也被称为生物催化剂。生物体内有成千上万种酶，它们是生物体行使生理功能和驱动生命现象所必需的物质。但是，酶是生物大分子化合物，不同的化学反应需要不同的酶。作为一种特定的催化剂，生产酶的成本比较高，也比较复杂。因此，早就有研究人员提出，研发出一种比酶的分子更小也更简单的催化剂，就能更好地催化化学反应，而且成本低、效率高。

　　手性分子与不对称催化剂

　　化学催化剂促成的化学反应还会面临自然界中的一种普遍现象，即物质的对称性和不对称性。不对称性也称手性，相应地，不对称分子即手性分子。人手的不对称性体现在，左手的手套右手戴不上，反之亦然。化学分子也一样，分子的手性表现为，具有同样结构的分子（其中组成分子的原子和它们的连接顺序都相同，具有同样的分子式），但有两种空间形式，彼此互成镜像而无法通过旋转而重合。

　　1894年，法国科学家路易斯·巴斯德发现，从酿酒容器中得到的酒石酸（2,3-二羟基丁二酸）可以使偏振光的偏振方向旋转，但是其他来源的酒石酸却没有这种能力。后来他又发现，没有旋光能力的酒石酸可以形成两种晶体，彼此互为镜像。如果把这两种晶体分开，它们就都获得了旋光性，只是旋光方向相反。使偏振光的偏振方向向右旋转的叫右旋异构体（D型），使偏振光的偏振方向向左旋转的叫左旋异构体（L型）。

　　酿酒容器中的酒石酸具有旋光性，是因为这些酒石酸是生物来源的（天然的），只含有一种异构体。化学（人工）合成的酒石酸含有两种异构体，它们的旋光效果彼此抵消，所以不具有旋光性，这两种异构体的混合物就是“消旋”的。地球上的生物所产生和代谢的氨基酸是左旋的，而糖分子则是右旋的。

　　这也意味着，自然产生的物质有很多是手性的，不是D型，就是L型。而人工合成的分子和物质两种异构体都有，称为消旋体。但是，合成化学家们真正需要的往往只是一种异构体，另一种异构体会成为杂质，甚至是有害成分。例如，右旋糖酐可供人体利用，如果其中存在左旋分子，会阻碍这种糖酐被人体吸收，还可能引起严重的副作用。因此，化学合成领域迫切需要一种不对称催化剂来控制反应，使合成出来的产品只有一种手性分子。

　　获奖者的贡献

　　2000年，李斯特和麦克米兰分别研发出了一种不对称有机小分子催化剂。当时在美国斯克里普斯研究所工作的李斯特与合作者巴博斯和莱纳在研究抗体酶催化的过程中，试验了脯氨酸，证实脯氨酸催化剂可以催化不对称醛醇反应。

　　其实在李斯特之前，曾有研究人员测试过脯氨酸的催化效果，但研究没有持续下去。李斯特刚开始对这一研究也没有抱太大希望，但是在试验中，李斯特测试了用脯氨酸催化醛醇反应的效果，结果显示，脯氨酸立即产生了催化作用。更让人惊喜的是，脯氨酸不仅是一种高效催化剂，而且还能驱动不对称催化。在两种可能的手性分子产物中，利用脯氨酸催化可以使其中一种手性分子占主要比例。

　　麦克米兰则设计了亚胺不对称催化剂，可替代传统的金属催化体系，对烯醛的不对称共轭加成反应有非常好的催化活性。而且，这种不对称催化剂很容易用各种α-氨基酸来制备。

　　他们两人设计出的不对称有机小分子催化剂，能催化不同的化学反应，得出相应的手性分子。尤其是麦克米兰设计的亚胺不对称催化剂在合成某些物质的两种可能的手性分子中，其中一种手性分子产物占据了90%以上。这正是合成化学家所期待的结果。

　　与金属和酶催化剂相比，不对称有机小分子催化剂有较大的优点。不对称有机小分子催化剂比酶的结构更简单，合成更为容易；相比于金属，有机小分子催化剂的反应条件比较温和，通常在室温下就可以进行催化。此外，不对称有机小分子催化剂对环境友好，生物毒性小，底物兼容性和适应性更强。以脯氨酸为例，比起金属和酶催化剂，这是一种简单、便宜、环保的分子，因此成为化学家梦寐以求的催化工具。

　　由于能定向催化一种手性分子物质，不对称有机小分子催化剂更具安全性。药物的研发和生产常常需要有机催化。但是，在以前的酶催化生产药物中，可能会产生两种异构体，其中一种是活性的，而另一种有时会产生不良影响。

　　20世纪60年代的沙利度胺事件就是典型的药物灾难。沙利度胺又名反应停、酞胺哌啶酮，是研制抗菌药物过程中发现的一种具有中枢抑制作用的药物。1953年首先由西德一家制药公司合成，后来发现该药对抑制孕妇的妊娠呕吐有显著效果，于1956年进入市场。但是，使用后不久就发现孕妇的流产率升高，而且有不少海豹肢症畸形儿出生。经过调查，海豹肢症畸形儿与反应停有直接关系，因此1962年在全球撤回反应停。不过，反应停在全世界30多个国家和地区造成的后果已经不可挽回，全球总共报告了1万多例海豹肢症畸形儿。各个国家畸形儿的发生率与同期反应停的销售量呈正相关，在西德就引起至少6000例畸形儿，英国出生了5500名这样的畸形儿，日本也有1000余例。这个重大药物灾难即是“反应停事件”。

　　后来的调查发现，合成的反应停有两种异构体，一种是安全的，另一种有致畸作用，而且两种构型可在人体内转换。但是，该药物在使用之前，科学家并没有意识到合成的反应停有两种构型，而且在人体内两种构型有截然不同的生理活性。

　　现在或将来，如果能用不对称有机小分子催化剂催化合成只对人体有利的手性药物分子，就有可能避免反应停事件的重演。显然，这也是2021年诺贝尔化学奖颁发给不对称有机小分子催化剂发明的原因之一。而且，这类催化剂的设计和筛选是化学家们未来的目标之一。因此，在2000年发表这项新成果时，李斯特将有机物驱动的不对称催化描述为一个充满潜力的新领域。

　　当然，不对称有机小分子催化剂也有缺点。由于是小分子，这类催化剂的效率并不是太高，与酶相比，不对称有机小分子催化剂所需要的剂量更大，因此需要进一步提高效率，才能在工业化生产和应用上获得普及。

　　可以预料，未来不对称有机小分子催化剂将给人类带来更多、更大的益处。

　　【责任编辑】庞 云

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