阿尔茨海默病新药为何“难产”

　　2021年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了美国渤健公司（Biogen Idec）用于治疗阿尔茨海默病的单克隆抗体药物—阿杜卡奴抗体（Aducanumab）。该药物的获批引起了强烈争议，多位专家因对这个决定不满而从FDA专家组辞职。随后，美国卫生部对阿杜卡奴抗体的批准流程是否合规展开了调查。

　　为什么一种治疗阿尔茨海默病的新药会引发如此大的争议？这种疾病到底有什么特殊之处？

　　阿尔茨海默病的典型特征

　　阿尔茨海默病是导致老年痴呆的主要原因。随着社会老龄化加剧，老年人占总人口的比例日益增多，因此阿尔茨海默病及其他导致痴呆的神经退行性疾病患者也日益增多。很多人亲眼目睹过身边老年人的患病过程。看着一个通情达理、颇有见识的老人逐步失去记忆，被幻觉和恐惧控制，直到最终不可理喻、生活无法自理，是一种非常痛苦的经历。人们知道，无论患者本人或者周围的人如何努力，患者的内心世界都将不可避免地彻底瓦解，最后完全失去认知能力，只能被困在某个治疗机构的一张床上。

　　为什么一个人会患上阿尔茨海默病呢？这是因为患者的大脑发生了广泛的退行性病变。从影像学上看，患者的大脑严重萎缩，在记忆形成中起关键作用的海马体、内嗅皮层等组织均出现了病变。该病患者最初期的症状是难以形成近期记忆，就是由于以上脑组织发生了病变。从显微镜下看，患者的脑组织也有很多变化，其中最为典型的特征就是出现淀粉样沉积和神经纤维缠结。

　　那么，这些脑组织变化和痴呆症状是如何产生的呢？一个比较合理的解释是，某种生物学机制导致了淀粉样沉积和神经纤维缠结的形成，从而导致神经细胞（即神经元）死亡，并发展出痴呆症状。如果这个解释是正确的，科学家便可以通过开发一种药物抑制该生物学机制，从而挽救大脑中的神经元以阻止痴呆症状的发展。

　　大脑中淀粉样沉积的主要成分是一段名为Aβ的蛋白片段。该蛋白片段是一种人体正常蛋白—淀粉样前体蛋白（APP）的酶切产物。目前的科研结果表明，Aβ蛋白片段的产生和阿尔茨海默病有密切关系。比如，部分阿尔茨海默病是由遗传造成的，大多数此类患者拥有“会增加脑内Aβ蛋白片段”的基因突变。此外，编码APP的基因位于第21号染色体上。唐氏综合征患者拥有三条21号染色体，因此他们拥有比正常人多一个拷贝的编码APP的基因。唐氏综合征患者有很高的阿尔茨海默病的发病率，通常在40岁左右便会发病。这些证据似乎都说明，增加Aβ蛋白片段是导致阿尔茨海默病的充分条件。

　　Aβ蛋白片段会以几个分子聚集的形式形成寡聚体，而这些寡聚体最终可以形成由成千上万个Aβ分子参与的淀粉样纤维（即显微镜下可见的淀粉样沉积）。现有证据表明，Aβ蛋白片段的某种聚合形式会影响神经元之间的信息流动。神经元之间是通过形成突触来传递信息的，而Aβ蛋白片段的聚合体可能会导致神经突触的异常。科学研究表明，它们可能会使神经元过度兴奋，从而导致相应的神经回路无法正常工作，并且最终导致神经元死亡。这一机制也可以解释为什么抑制神经元过度兴奋的药物美金刚可以用来治疗中晚期阿尔茨海默病，能够在一定程度上缓解病人的某些症状。

　　除了淀粉样沉积，阿尔茨海默病的另一个特征就是神经纤维缠结。神经纤维缠结产生的原因是细胞内的Tau蛋白过度磷酸化。

　　在细胞内，蛋白质经常会被共价连接上磷酸基团，这是蛋白质的正常修饰过程。然而，Tau蛋白的过度磷酸化（即连接过多的磷酸基团）可以导致其沉积。Tau蛋白是维持神经元中的微管正常运转的重要蛋白。微管是神经元中构成细胞骨架的主要成分，它和神经元的结构维持和物质运输都高度相关。失去Tau蛋白的正常功能会使微管异常，最后导致神经纤维缠结。

　　由于阿尔茨海病患者的脑内往往同时具有淀粉样沉积和神经纤维缠结，因此一个重要争议点在于淀粉样沉积和神经纤维缠结的先后问题，即哪个是更为根本的致病因素。目前，大部分科学家认为淀粉样沉积可能早于Tau蛋白导致的神经纤维缠结。淀粉样沉积导致的神经元功能异常可能会在细胞内造成Tau蛋白的异常并且破坏微管，最终造成神经纤维缠结。神经纤维缠结一旦发生，会进一步破坏神经元功能并且导致其死亡。

　　饱受争议的致病理论

　　根据上述理论，全球主要的制药公司开发了各种药物，试图攻克阿尔茨海默病。针对淀粉样沉积，主要有两类方法。一类是通过减少Aβ蛋白片段的产生，从而减少淀粉样沉积的形成。这类方法通常使用小分子化合物药物抑制参与切割APP的酶的活性。另一类方法是设法消除已经形成的淀粉样沉积。这类方法主要是使用针对淀粉样沉积的单克隆抗体消除淀粉样沉积，渤健公司的阿杜卡奴抗体就属于此类药物。针对神经纤维缠结，研究者则设法通过抑制剂或者抗体阻止Tau蛋白的聚集，渤健公司的单克隆抗体Gosuranemab就是这类药物。

　　不幸的是，目前开展的临床试验几乎都无法证明这些药物对于减缓阿尔茨海默病的发展有帮助。这些药物可能确实减少了患者脑中由Aβ蛋白片段或Tau蛋白形成的脑组织病变，但是与对照组相比，服药组患者的认知功能仍然持续衰退。这些药物中，唯一可能的例外就是阿杜卡奴抗体。渤健公司围绕着这种抗体开展了多次临床试验，得到了互相矛盾的结果。有些试验的结果显示该药物没有效果，但是有一次临床试验则显示其有一定改善病人认知能力的效果。FDA以这个唯一的正面结果作为依据，不顾大部分专家的反对，批准了这种药物。这就是阿杜卡奴抗体饱受争议的原因。不过，FDA采取这种非同寻常的药物批准手段也反映了目前阿尔茨海默病领域迫切渴望有效药物的现实情况。

　　为什么基于淀粉样沉积和神经纤维缠结这两种理论开发的药物效果都不是特别理想？如此高的失败概率，使人们开始质疑现有阿尔茨海默病的致病理论。比如，目前很多科学家质疑淀粉样沉积是导致神经元死亡这一传统观点。这些学者认为，或许Aβ蛋白片段的某种聚合形式对神经元是有害的，但是这种有毒的形式很可能只包含了几个分子（即所谓寡聚体），因此在显微镜下看到的淀粉样沉积其实并不是其毒性形式。甚至还有人认为，淀粉样沉积本身不仅无毒，反而有益，很可能是细胞的一种保护机制，即把可能有毒的Aβ寡聚体进一步聚合成淀粉样沉积使之失去毒性。根据这条思路继续推理下去，消除淀粉样沉积根本不能治疗阿尔茨海默病，相反，设法促使细胞形成更多的淀粉样沉积或许能起到治疗作用。

　　另外，也有人把研究重点放在免疫学上，认为理解中枢神经系统中的炎症反应以及免疫损失导致的神经元死亡更为关键。这个观点仍然承认淀粉样沉积导致疾病的作用，但是认为最终导致神经元死亡的不是沉积本身产生的毒性而是它激发的免疫反应。还有人认为，某些病毒（比如单纯性疱疹病毒）的感染以及其导致的免疫反应可能与阿尔茨海默病有关。由此可见，目前科学家尚未完全厘清阿尔茨海默病的发病机理。

　　随着老龄化不断加剧，阿尔茨海默病的发病率会不断升高。那么，开发出一种有效的控制该疾病的治疗方法对于老龄化社会是不可或缺的。除了进一步研究其发病机理，以研发出可以从根本上控制疾病发展的药物外，通过药物或者物理手段（如深度脑刺激装置）改善病人脑中还存活的神经回路的功能也是值得尝试的途径。事实上，当前用于治疗阿尔茨海默病的药物基本上属于后一类，即改善神经回路功能。这些治疗手段被证明可以在一定程度上改善患者的认知水平，但是治疗效果并不理想，而且持续时间有限。所以，进一步提高此类治疗方法的效果是未来的研究方向。

　　可以设想，要让老年人彻底摆脱阿尔茨海默病的折磨，很可能需要综合性的方法，即既包括消除淀粉样沉积，也包括控制脑中的免疫过程及改善尚存的神经回路的功能。因此，在未来几年内，与阿尔茨海默病相关的研究领域还将是科学家持续关注的重点。

　　【责任编辑】张小萌

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