探索纳米粒子潜能

　　综合编译自Tapping Full Potential of Nanoparticles，BioSpectrum

　　在新冠疫情的高峰期，制药业推动的 mRNA 应急药物，成为了近代史上最引人注目的干预措施。mRNA 疫苗的成功要归功于脂质纳米颗粒（lipidbasednanoparticles）的使用，其在实现这一突破性成就和促进纳米药物领域的发展方面发挥了至关重要的作用。

　　纳米粒子的直径从 1 纳米到 100 纳米不等，比人的头发还小，而头发的直径通常为几百微米。常用的纳米粒子主要有三种：聚合物纳米粒子（polymeric nanoparticles）、聚合物纳米粒子（liposomes）、脂质纳米粒子（lipid nanoparticles，LNP）。目前，大多数研究都集中在 LNP 上。

　　在辉瑞（Pfizer）和 莫德纳（Moderna）的疫苗取得成功的鼓舞下，其他几家制药公司和研究人员正在努力开发使用纳米粒子的不同给药模式。澳大利亚的 Vaxxas 就是其中之一，该公司开发了一个名为“Nanopatch”的平台，利用脂质纳米粒子包裹的投影将疫苗直接输送到皮肤中的免疫细胞，从而有可能提高疫苗的疗效，并且在分发过程中无需冷藏。2023 年 3 月，Vaxxas 报告了纳米贴片的第一阶段阳性结果，为无针/ 自控疫苗铺平了道路。

　　澳大利亚生物技术巨头 CSL 也在尝试采用这项技术。2022年，CSL 与美国 Arcturus 合作，利用 Arcturus 的自扩增 mRNA技术和 LUNAR 脂质纳米颗粒递送平台，开发传染病疫苗并将其商业化。

　　除了疫苗，无针治疗的领域也在不断扩大，研究人员甚至在探索糖尿病治疗的替代方法。2021 年，新加坡南洋理工大学的研究人员开发出了胰岛素纳米粒子（insulinnanoparticles），可作为糖尿病患者注射胰岛素的口服替代品。

　　纳米基因疗法

　　据 ScienceDirect 报道，65% 的使用纳米粒子的临床试验都集中在癌症领域，由此可见，基因疗法是基于纳米粒子的最广泛的给药方式。

　　不过，美国食品和药物管理局已经批准了几种用于癌症药物的纳米药物。首个基于 LNP 的基因组药是美国 Alnylam 的Onpattro，已于 2018 年获批，标志着纳米药物领域的一个重要里程碑。此次获批表明，纳米医学有能力解决核酸递送的难题，并使患者能够获得核酸。核苷酸类药物具有巨大的治疗潜力，但也带来了特殊的给药难题，而纳米颗粒给药可以克服这些难题。

　　2023 年 3 月，日本北海道大学的研究人员开发出一种基于LNP的 CRISPR-Cas9 新型递送系统，大大提高了体内基因治疗的效率。这一突破发表在了《Journal of Controlled Release》期刊上。

　　2022 年 4 月，新加坡国立大学的研究人员与其他机构合作，证明了红细胞释放的纳米级囊泡在递送免疫治疗 RNA 分子以抑制乳腺癌和转移方面的潜力。

　　韩国的制药公司走在这场革命的前列，宣布了建立若干合作伙伴关系，以推动 LNP 技术用于药物开发。2023 年1 月，美国 Oncorus 和韩国 Daewoong启动了联合研究，对封装在 Oncorus 专利 LNP 中的 mRNA 配方进行评估。2022年 4 月，韩国 GC 生物制药公司与美国Acuitas Therapeutics 就 Acuitas 的 LNP技术达成开发和选择权协议，重点关注疫苗和治疗药物的开发。

　　美国制药巨头辉瑞的 COVID-19 疫苗Comirnaty （复必泰）也使用了 Acuitas的 LNP 技术。另一家韩国制药巨头柳韩洋行与辛辛那提大学合作，利用 LNP 技术开发基于 mRNA 的癌症免疫疗法。

　　美国 Genevant Sciences 是 LNP 技术领域的领先企业，他们的 LNP 平台使Alnylam 的 ONPATTRO 获得了监管部门的批准，该平台应用广泛，包括疫苗、治疗性蛋白质生产和基因编辑。2021 年，日本制药巨头武田与 Genevant Sciences合作，开发 LNP 递送的核酸疗法并将其商业化，该疗法针对肝星状细胞中以前无法获得的药物靶点，用于治疗肝纤维化。

　　2020 年，中国远大医药从事用于核酸治疗的 LNP 开发，并与比利时eTheRNA 免疫疗法公司达成战略合作和产品许可协议，在中国成立合资公司AuroRNA Biotech。

　　中国台湾地区的台湾微脂质体（TLC）也是家专注于开发脂质药物递送系统的公司，其系统用于加强肿瘤和传染性疾病治疗药物的递送。

　　澳大利亚 EngeneIC 是一家生物制药公司，致力于开发一种专有的 EDV 纳米细胞平台，用于癌症化疗药物和功能性核酸的靶向给药。EDV 是直接针对肿瘤的一流细胞免疫疗法平台。该公司已成功完成了 EDV 纳米细胞平台用于复发性、转移性胰腺癌靶向细胞免疫疗法的 IIa 期临床试验。

　　穿越血脑屏障

　　纳米颗粒给药技术的最新进展表明，在穿越血脑屏障方面取得了令人鼓舞的成果，而血脑屏障是治疗神经系统疾病的一项重大挑战。通过创新技术，纳米粒子已能有效地向大脑输送治疗药物，为神经退行性疾病和脑肿瘤等疾病的靶向治疗开辟了新的可能性。

　　2023 年 4 月，研发基地位于韩国，专注于中枢神经系统（Central NervousSystem，CNS）内的罕见退行性疾病的美国制药公司 BIORCHESTRA 宣布，其主要药物项目 BMD-001 取得重大进展。BMD-001 采用专有的脑靶向 RNAi 纳米医学（BTRiNTM）平台，结合了靶向细胞递送能力和专有的 RNA 化学物质。

　　2023 年 3 月 2 日，韩国浦项科技大学（POSTECH）的研究人员宣布开发出一种无需植入电极即可对大脑进行电刺激的纳米医学技术。他们使用的压电纳米粒子能对超声波做出反应并释放一氧化氮，从而暂时破坏血脑屏障，实现治疗药物的定向输送。这种方法有望用于脑部疾病的非侵入性治疗。

　　同日，来自西奈山医疗系统和美国Sloan Kettering 纪念癌症中心的研究人员宣布，他们开发出一种使用纳米颗粒的给药方法，可以更有效地给药抗癌药物并靶向治疗儿童脑肿瘤。该技术可加强对特定肿瘤位置的药物输送，同时不影响正常脑区，从而提高疗效并减少毒性。

　　此外，2020 年，美国密歇根大学的研究人员开发出一种能够通过小鼠血脑屏障的合成蛋白质纳米粒子。这种纳米粒子有望直接向恶性脑肿瘤输送杀癌药物。

　　纳米机器人

　　具有自我推进和导航能力的纳米机器人（nanorobots）在药物输送和治疗方面取得了重大进展，特别是在难以进入的人体组织中。

　　2022 年，韩国大邱庆北科学技术研究院（DGIST）的研究人员开发出一种技术，每分钟可生产 100 多个微型机器人，这些机器人可在体内分解。这一进步有望促进再生医学的发展，包括干细胞的输送。

　　此外，东京工业大学的科学家一直在研究如何利用金纳米粒子，特别是金纳米板，进行癌症治疗中的光热疗法。这些纳米颗粒可以用近红外线加热，选择性地靶向和破坏癌细胞，同时最大限度地减少对健康细胞的损害。

　　挑战

　　有优势的同时，纳米颗粒也存在一些需要关注的问题。纳米颗粒给药面临的挑战包括扩大生产工艺、确保储存过程中的稳定性、实现对特定部位的定向给药以及评估潜在毒性。

　　“纳米颗粒给药成功的两大关键挑战是辅料和扩大商业生产规模的能力。我们正在将长效微粒产品开发方面的知识和成功经验应用于纳米微粒的开发和生产，以应对这些挑战。”德国赢创医疗保健公司全球给药战略和技术营销高级总监 Tom Tice 博士表示。赢创是先进给药领域领先的合同开发和制造组织（CDMO），也是 LNP 给药领域的领军企业之一。

　　然而，使用从天然来源提取的磷脂并非易事。由于天然磷脂中存在多种不饱和脂肪酸，它们会以混合比例产生各种成分，不同批次的产品可能会有所不同。由此产生的物理、化学和生物特性差异使得开发稳健、可重复的控释给药系统变得十分困难。

　　“现代合成磷脂有助于克服这一障碍。它们是单一的、定义明确的分子，更容易标准化。在适当的条件下，它们可以对物理、化学、缓释和生物特性进行有控制的调整，特别是在需要物理上更稳定、在血浆中更稳定的脂质体或具有更类似粉末特性的磷脂时。由于脂质体没有抗原性，因此也很容易在体内代谢。”印度 VAV 生命科学公司总经理Arun Kedia 表示，“它们毒性较低，溶解度较高，因此更适合用于脂质体给药系统，特别是肠外给药和吸入剂型。”VAV 提供制药成分领域的解决方案，专门为化妆品、营养品和制药行业生产卵磷脂和磷脂。