公立医院体细胞临床研究管理体系构建与实践

　　向 橦① 曹 烨① 李超峰① 夏建川① 李 苏①

　　【摘 要】提出了在公立医院进行体细胞临床研究中管理体系的构建问题，探讨了公立医院在卫生健康委员会的指导和管理下和企业进行院企合作，在规范化、数字化、自动化和服务化建设中的内容、方法及其在科研成果转化中的作用成效。

　　【关键词】体细胞 临床研究 院企合作 医院科研 成果转化

　　中图分类号 R197.3 文献标识码 B DOI 10.19660/j.issn.1671-0592.2024.11.23

　　20 2 1年9月，国家卫生健康委等部门印发《公立医院高质量发展促进行动（2021-2025年）》，“实施临床研究提升行动”被明确列为公立医院高质量发展促进行动的8项具体行动之一。因此，医院临床研究和成果转化科研能力是新时期公立医院高质量发展的重要要求[ 1 ]。随着体细胞相关技术不断发展，其在临床研究和成果转化中越来越重要。我院在实施体细胞临床研究中，以《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》[ 2 ]和《体细胞临床研究工作指引（试行）》[ 3 ]文件为指导，根据国家《“十四五”生物经济发展规划》注重细胞治疗相关技术产品转化和临床应用的发展方向[ 4 ]，为加快体细胞科研成果从样品到产品再到商品的转化，把科技成果充分应用到现代化事业中去，自2023年开始推行体细胞临床研究管理体系的构建，医院在卫生健康委员会管理的指导下和企业进行院企合作，分别在规范化、数字化、自动化和服务化建设过程中取得了良好的成效。

　　1 体细胞临床研究管理体系

　　目前体细胞治疗相关技术产品转化和临床应用主要通过以下两种路径进行[ 5 ]：第一，企业发起注册临床试验（industry sponsored trial，IST），由相关企业为主导角色和承担申办者和责任人[ 6 ]；第二，研究者发起的临床研究（investigator initiatedc l i n i c a l t r i a l s ， I IT），医疗机构是体细胞制剂和临床研究质量管理的责任主体，对体细胞临床研究负全面责任[ 3 ]。I ST侧重于企业自身的能力建设，并不强调院内IST相关建设，整个IST监管过程可由企业自身和相关医药研发合同外包服务机构（contractr e s e a r c h o r g a n i z a t i on，CRO）独立完成。IIT侧重于医院自身的能力建设，整个IIT监管过程需要院内研究者独立或寻求相关合作企业，在卫生健康委员会的指导下利用医院平台联合完成。然而，目前我国《体细胞临床研究工作指引（试行）》文件发布不久，具有体细胞临床研究资质的相关医院缺乏整体和全面性的管理平台。为了更好地促进体细胞临床研究的发展，全程全方位助力院内研究者开展高质量的体细胞临床研究，2023年医院在积极推行体细胞临床研究中提出了体细胞临床研究管理体系建设的理念，并在实践中进行了探索。在体细胞临床研究管理体系建设过程中，医院提出了公立医院在卫生健康委员会管理指导下和企业进行院企合作，为体细胞临床研究建设规范化、数字化、自动化和服务化的全程全方位平台，促进“体细胞临床研究”的科研成果从样品到产品再到商品转化的建设方案。

　　2 体细胞临床研究管理体系内容与方法

　　2.1 规范化

　　2.1.1 建立我院“体细胞临床研究”组织管理体系。2021年9月9日，国家卫生健康委员会发布了《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》文件，在北京市、上海市、广东省和海南省先行试点实施。该文件在第四十七条中规定：非产品研制的体细胞临床研究参照《干细胞临床研究管理办法（试行）》管理[ 7 ]。我院按照上述《干细胞临床研究管理办法（试行）》和2023年8月出台的《体细胞临床研究工作指引（试行）》文件积极准备相关材料，建立了我院“体细胞临床研究”机构管理体系框架。该管理体系框架：（1）建立院长负责制，“体细胞临床研究”机构主任由医院院长担任，全面保障体细胞临床研究工作的人力、物力及财力条件，授权副主任建立健全机构对体细胞制剂和临床研究的质量管理机制，完善各项规章制度，同时授权任命机构质量受权人，负责体细胞临床研究质量管理体系的运行。

　　（2）建立“体细胞临床研究”学术委员会，由我院与广东省药检所共同建立“研究者发起的体细胞临床研究”学术委员会，弥补我院主要都是各个科室的临床专家，缺少专门的体细胞制剂制备和检测的相关专家缺陷。（3）建立“体细胞临床研究”机构办公室，机构办公室分为培训部、政治部、宣传部、研究部和档案部，分别负责制定机构培训计划并组织实施；编写和制定机构质量体系文件；对外交流和对外宣传工作；负责对临床研究项目的形式审查；负责档案的管理与归档工作。

　　2 . 1 . 2 制定“体细胞临床研究”相关制度和标准作业程序。“体细胞临床研究”在实施过程中，涉及的管理环节众多，包括：院内立项，学术和伦理审核，国家卫生健康委员会备案和“体细胞临床研究”患者正式入组后的体细胞制剂抽检、接收、存储、领取、使用、销毁等流程。我院在上述“体细胞临床研究”全生命周期过程中制定了相关的标准作业程序（SOP）。（1）建立研究者发起的体细胞临床研究运行管理制度和流程，规范研究者发起的体细胞临床研究项目的实施，确保用于研究的体细胞制剂质量可靠。（2）建立临床体细胞制品的抽检、接收、存储、领取、使用、销毁相关制度及其SOP，保障体细胞制剂在本院临床研究使用全流程中的通畅和安全。（3）建立机构学术委员会工作制度和标准操作规范，更好地开展体细胞治疗技术的临床研究工作，发挥体细胞临床研究学术委员会的指导与咨询作用，使我院体细胞临床研究学术领域各项工作实行制度化和规范化。

　　2.2 数字化

　　《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》文件中指出，机构应当建立临床研究源数据的管理体系，实现集中统一存储，保障临床研究数据在收集、记录、修改和保存过程中的真实性、完整性、规范性、保密性，确保数据可查询、可追溯。因此，我院根据“体细胞临床研究”涉及的重要管理环节，设计了“体细胞临床研究”全生命周期数字化管理系统：（1）学术和伦理审核文件归档及备案进度实时追踪，保障“体细胞临床研究”备案文件可回溯性并监督和促进各项目备案流程进度。（2）建立体细胞制剂生产可视化系统，通过仪表盘、实时监控画面、图表报告呈现生产流程的全貌，让医院和卫生健康委相关管理单位能够一目了然地了解生产线的运行情况。（3）建立院内检测线上审批流程，规范和保障体细胞制剂的安全和结果实时查询。（4）建立临床研究体细胞制剂接收、存储、领取、使用、销毁，不良反应与处理线上记录，对院内体细胞制剂运行轨迹一目了然。（5）针对各“体细胞临床研究”开展临床研究数据治理与分析，通过院内源数据去隐私化处理后，建立CRF病例报告表(case report form, CRF)自动录入、入组患者自动筛查等具体应用工具，帮助相关研究者减少以往大量的人工时间成本。

　　2.3 自动化

　　目前，在细胞疗法的生产制造上，传统人工操作已逐渐被淘汰，逐步被半自动化密闭生产所取代，这种半自动化密闭生产工艺相较于高强度的人工操作优势显而易见。半自动化密闭的制造方法针对各个制造步骤采用模块化、密闭分离的加工设备，减少手动处理以提高产能和安全性。国家药品监督管理局食品药品审核查验中心也在“细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）”文件中鼓励采用半自动化密闭化系统[7-8]。我院针对目前市场上主要的细胞类制剂：DC疫苗、DC- C I K 、N K 、病毒C A R / T CR、非病毒CAR/TCR，结合半自动化密闭生产模块设备，设计了针对不同细胞类制剂的半自动化封闭培养模式。该半自动化密闭培养模式不仅能够达到传统全手动细胞制剂制备相关放行指标，而且极大地节约人力操作成本和降低了污染率，为“体细胞临床研究”不同项目提供了相关解决方案。

　　2.4 服务化

　　我院在“体细胞临床研究”中的规范化、数字化、自动化建设中时刻关注服务化。（1）开展“体细胞临床研究”备案规范化培训，对合作企业和院内研究者开展临床方案设计，临床前实验优化，备案材料规范化撰写等相关培训服务，加快和高质量地完成各项目的国家卫生健康委备案资质。（2）开展“体细胞临床研究”数字化管理服务，将企业相关细胞制剂和院内研究者适应症相关信息进行平台展示，让企业和研究者快速找到最适合的匹配。（3）开展“体细胞临床研究”院内CNAS检测业务，和第三方有CNAS资质的单位联合出具体细胞制剂放行报告，保证体细胞制剂在院内的临床研究安全性。（4）开展“体细胞临床研究”院内细胞制剂生产服务，针对前期资金量小的企业或者本院有技术无资金支持的研究者，进行细胞制剂生产服务，让更多有创新性的体细胞相关新技术能够在人体上开展临床研究。

　　3 体细胞临床研究管理体系建设转化成效

　　体细胞临床研究管理体系建设模式对落实医院临床研究和成果转化科研能力的要求，适应“面向世界科技前沿、面向经济主战场、面向国家重大需求、面向人民生命健康”的需要，拓展医院临床研究服务功能，提高医院临床研究服务质量，提升医院知名度，以及占领医疗市场份额均发挥了重要作用。

　　3.1 获得“体细胞临床研究”全国首批机构资质

　　截至2023年12月4日，国家医学研究登记备案平台有141家干细胞机构通过备案[9]。我院经过长达3年的时间，2次对国家卫生健康委员会评审专家意见的详细回复和1次国家卫生健康委员会组织的实地调研和考察，在2024年1月获得“体细胞临床研究”机构备案全国首批资质。此举标志着我院“体细胞临床研究”管理体系已逐步成熟，同时也极大推动我院“体细胞临床研究”发展。2 0 2 4年4月1 2日，国家卫生健康委科教司对我院体细胞临床研究规范管理工作进行调研，我院体细胞临床研究管理体系建设模式受到高度肯定。

　　3.2 发布团体标准

　　在运行我院研究者发起的体细胞临床研究管理制度和流程中，通过我院牵头并联合广东省药品检验所和15家细胞研发领域相关企业，制定了以IIT为基础的体细胞制备及质量控制规范。2024年1月，通过中国医药质量管理协会正式发布《研究者发起的抗肿瘤体细胞临床研究细胞制剂制备和质量控制规范》团体标准（T/CQAP 3014—2024）[10]，规定了在研究者发起的抗肿瘤体细胞临床研究中细胞制剂的分类、细胞制剂制备、细胞制剂质量控制要求、细胞制剂的临床前研究、细胞制剂的放行质量控制要求、标签、包装、运输、贮存及不合格和剩余细胞制剂的处理。

　　3.3 建立院内密闭生产车间和具有CNAS资质的检测平台

　　申请了“体细胞临床研究”院内细胞制剂半自动化封闭培养模式相关专利和建立CNAS资质检测平台。建立了体细胞制剂从生产到检测的院内服务平台，为院内“体细胞临床研究”相关研究者和合作企业提供生产和检测服务帮助，提升了“体细胞临床研究”具体项目的备案申报速度，节约了研究者和合作企业“体细胞临床研究”相关研发经费。

　　3.4 建立“体细胞临床研究”区域研究中心

　　医院位于广州市越秀区，我院围绕体细胞临床研究的管理体系建设模式对大湾区抗肿瘤体细胞临床研究这一行业内的竞争性企业以及与这些企业互动关联的合作企业已经形成了聚集现象，这一现象具有极强的复制和放大效益。我院建立了“体细胞治疗临床研究与转化应用研究中心”，强化“政企研学用投”协同联动创新链条，重点发展“体细胞临床研究”全生命周期中相关技术产品转化和临床应用。

　　4 讨论

　　2022年5月,国家发展改革委在“十四五”规划纲要基础上,印发《“十四五”生物经济发展规划》[ 4 ],首次提出我国生物经济的五年规划，明确了我国生物经济发展的具体任务。该规划明确指出要重点发展细胞治疗等生物医学新技术，强化“产学研用”协同联动，加快相关技术产品转化和临床应用。总览国家政策文件，可明显看出国家对细胞治疗领域的高度重视和发展决心。因此，未来细胞相关技术的临床研究是公立医院高质量发展的重要动力和源泉。虽然国内目前在抗肿瘤细胞治疗领域快速发展,科技成果产出逐年上升，但投入到生产并形成一定规模的科技成果不到20%，而形成产业化的科技成果更少，仅在5%左右，远低于欧美等发达国家40%的科技成果转化率[11]。细胞治疗相关技术转化和临床应用动力明显不足，迫切需要探索细胞治疗相关技术成果产品化和产业化的有效路径，加快临床转化应用，促进公立医院高质量发展。IIT对于细胞治疗相关技术临床转化应用具有重要价值，IIT来自于医疗实践中产生的临床问题，比IST更符合临床实际需求[12]; IIT能为企业前期研发节省大量资源，较IST具有明显的优势[13]; IIT能优化体细胞治疗产业结构解决目前体细胞治疗相关技术企业具有的多、小、乱、散的鱼龙混杂现象[14-16]。利用中山大学肿瘤防治中心体细胞临床研究管理体系建设模式，能够从规范化、数字化、自动化和服务化4个方向全方位地管理“体细胞临床研究”全生命周期，抢抓生物医药体细胞IIT发展新机遇。同时，建立区域“体细胞治疗临床研究与转化应用研究中心”，形成区域独特的体细胞治疗相关技术的产品化和产业化，不仅有助于中国大湾区相关企业提高竞争力，还能极大增强区域体细胞IIT产业的发展和竞争力，从而带动区域公立医院协同创新发展，进一步提升我国公立医院医学科研和医疗水平，努力实现公立医院高质量发展的战略任务。

　　参考文献

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　　通信作者

　　李 苏：中山大学肿瘤防治中心临床研究部研究员

　　E-mail：lisu@sysucc.org.cn

　　[收稿日期 2024- 07-17](责任编辑 王远美)