生物药递送的未来

　　巨大的进步

　　过去几十年来，生物技术产品和疫苗的无菌生产方面取得了不少进步，许多制药公司有能力制造易碎产品，在没有终端灭菌的情况下保证其无菌性，并在冷藏的情况下保持其安全性和有效性，取得不小进步。此外，行业在开发一次性有效给药设备，即注射器、针头和静脉注射装置等方面也取得了长足进步，每年可为数十亿患者安全准确地提供几乎所有生物技术产品和疫苗。

　　关于给药模式，使用针头和注射器进行肠外给药是给药的黄金标准。医护人员可以在注射前手持装满药物的注射器，在给药后手持空注射器，确信已将完整剂量的药物输送给患者。同样的信心也应适用于静脉给药。这一点非常重要，因为当注射预防性疫苗或治疗疾病的药物时，医护人员需要确信每次注射的剂量都是正确的。

　　在过去二十年里，已经有许多成功的给药方法得以实施。这些成功的给药方法有两个使患者受益的原因：要么其是使特定疾病机制得到有效治疗的赋能技术，要么其提供了令人信服的便利性，推动了患者坚持用药，并推动了特定治疗领域的市场发展。

　　赋能技术的例子包括抗体- 药物共轭物，其中的靶向抗体通常是为了与特定癌细胞表面的配体结合而设计的，它能有效地向癌细胞释放毒素，毒素被吸收后会导致高度特异性的细胞死亡。如果没有共价连接的靶向抗体，有效剂量的全身性毒素的毒性水平将使其无法通过全身给药使用。第二个例子是脂质纳米粒子（LNP）递送信使核糖核酸（mRNA），用于治疗多种疾病，尤其是感染性疾病。将 mRNA 运送到细胞中，作为抗原表达的模板，没有 LNP是不可能实现的，因为 LNP 既能保护 mRNA 免受降解，又能使 mRNA 穿过细胞膜。

　　可穿戴泵等给药设备也贡献良多，这些设备可以根据患者的需求和作用机制持续或脉冲式给药。如果没有这些技术，这些药物可能无法成功开发。最后，疫苗佐剂在增强关键疫苗的免疫原性方面发挥了重要作用，从而使数十亿儿童和成人避免了危及生命的疾病。根据抗原和疾病领域的不同，这些相对简单的佐剂具有成本效益、安全性和高效性。

　　方便性有助于提高依从性和市场偏好，是竞争的一个重要领域。多剂量自动注射器和一次性预灌封注射笔彻底改变了多个治疗领域的便利性，尤其是炎症、罕见病和糖尿病领域。便利性的驱动力使自我给药变得越来越可行，这使患者能够更有效地管理自己的健康，并减少了去医院和诊所就诊的频率。除医疗设备外，在延长特定疗法的体内半衰期方面也取得了重大进展，从而降低了注射频率。实现这一目标的方法多种多样，包括培基化、抗体和融合蛋白技术的开发，以及去势给药系统。这种对方便性的追求对一些生物技术产品的市场化和接受度产生了重大影响。

　　大分子vs 小分子

　　经验告诉我们，小分子注射剂和大分子注射剂在生产、处理和稳定性方面的差异也体现在给药方面。一般来说，小分子似乎对更多的溶剂具有更强的药效稳定性，因此可以应用药房给药系统。相比之下，大分子通常需要在水溶液和接近中性的 pH 值条件下配制和管理，这就缩小了配方设计的空间。二者都可能存在严重的稳定性问题，需要在设计给药方法时加以考虑。剂量和溶解度是需要评估的一个未被充分重视的方面。小分子注射剂在分子设计和药物溶解方面拥有更多年的经验，可以根据需要提高溶解度以达到高剂量。相反，生物技术产品，如抗体，目前正在努力实现高剂量的目标，通常为 300 毫克以上，同时保持方便的给药途径，即皮下注射。

　　解决稳定性问题

　　生物技术产品的稳定性对其安全性和有效性至关重要。尽管如此，为了方便给药和储存，配方设计师往往需要在稳定性和患者接受度之间取得平衡。简而言之，这就是方便的液体剂型和悬浮剂与稳定、坚固的冻干粉剂之间的平衡。

　　如果药物不稳定，通常首先会采用冻干（冷冻干燥）的方法来稳定产品。这种成熟的工艺需要在配方开发、工艺设计和设备能力之间取得敏锐的平衡，并已成功应用于生物技术产品和疫苗。有了这一优势，所生产的产品在给药前需要重新配制，这在一定程度上造成了不便。对于通常由专业医护人员提供的非经常用药，这种不便就不那么令人担忧了。然而，对于需要自行给药的药物来说，这就造成了极大的不便。虽然在某些适应症中通过培训可以解决这个问题，但一般来说，患者还是更希望减少步骤和提高便利性。

　　生物制剂的未来

　　肠外注射是给药的黄金标准。直接注射或输注的优势在于，医疗服务提供者和患者都能确信药物已在正确的时间以正确的剂量正确给药。任何偏离这种方法的做法都会引起一个问题，即通过其他给药途径给药的效果如何，以及与肠外注射相比效果如何。

　　在过去的 30 年中，行业在两个领域进行了探索，包括肺部和鼻腔给药和皮内和经皮给药。这两种方法都在临床前模型和有限的临床研究中取得了进展，但都没有取得商业上的成功。在肺部和鼻腔给药方面，许多问题都与全身或肺部的有效剂量有关。无论是鼻腔给药、干粉给药还是雾化肺部给药，都需要在避免注射的便利性与注射部分剂量的风险之间进行权衡。皮内和透皮给药系统也存在类似的问题。无论药物是通过贴片、微针还是透皮注射设备给药，通常都会有一些药物残留在皮肤表面，无法到达真皮层。应该评估这种变化是否可以接受，以及真皮层是否是合适的靶组织。

　　除了这些方法外，考虑不使用针头的其他全身给药途径仍然具有挑战性。

　　大量生物制剂的给药

　　过去的十年中，有许多生物技术产品已经证实了皮下注射 2 毫升的有效性。这种 2 毫升的注射剂，对于性能良好的单克隆抗体来说，可以使用预灌封注射器或预灌封笔达到 300 毫克的剂量。这是一项重大进步。

　　若要超过 2 毫升，则需要几种方案之一。根据疾病和患者群体的不同，在一次给药过程中进行多次注射可能是可以接受的。因此，两次注射可提供 600 毫克的剂量。第二种方法是使用体外给药系统，该系统包含一个储药箱、一个泵机制和一个针头或导管，可在特定时间内皮下注射 2-50 毫升。这种系统仍处于开发初期，但在未来十年大有可为。

　　在皮下空间降解透明质酸的酶已投入商业使用，可实现更大容量的给药。酶与相关药物同时给药；因此，酶必须具有兼容性，并提供一种非机械性选择。

　　最后，静脉注射是多年来行之有效的一种方法。虽然通常不建议自行用药（血友病除外），但这确实为在输液中心进行静脉注射提供了一种方便的选择。如果已经为药物和患者确定了合适的安全性，静脉注射通常只需几分钟，而在输液中心静脉输液则可能需要数小时。

　　个性化医疗

　　迄今为止，这仍然是一个探索领域，尽管针对的患者群体非常狭窄。个性化医疗的发展将受到肿瘤等疾病和现有技术的驱动。目前正在探索自体 CAR-T（嵌合抗原受体T 细胞）技术，该技术利用患者的 T 细胞，在体外对其进行改造，然后输回患者体内。虽然这种技术令人鼓舞，但其过程缓慢且昂贵。通过导管重新输入经修饰的 T 细胞并不特别新颖，但却是一种可行的技术。

　　患者和肿瘤特异性疗法的开发是通过采集特异性肿瘤细胞、鉴定特异性表面蛋白、设计针对表面蛋白和最终针对癌细胞的免疫反应的方法来实现的。根据技术方法（mRNALNPs）的不同，递送可能是这种个性化医学方法的关键。

　　有待改进的领域

　　必须以患者为中心，继续探索药物输送方法。行业需要继续研究如何使给药越来越方便，并鼓励和帮助患者坚持服药。在考虑给药时，患者必须是讨论的中心。

　　展望未来，相信肠外给药将继续成为生物技术产品和疫苗的黄金标准。它有效、安全、可预测且快速。如果接受这一前提，那么让肠外给药更方便就是未来成功的关键。必须在所有治疗领域进一步开发连接、环境可持续和方便的预灌封笔。此外，对于容量大于 2 毫升的体外给药系统，也必须采用相同的优先级，以使患者能够更好地控制病情。

　　除医疗器械外，行业还必须继续投资使能的给药化学物质，必须在体内稳定性方面继续取得进展，以减少给药频率，并降低因全身用药过量而可能产生的与剂量相关的毒性。此外，出于安全性和有效性的考虑，组织靶向将变得越来越重要。未来十年，有望看到这一领域取得重大进展。