不容忽视的辅料质量

　　药物产品中使用的辅料可能是药典规定的，即在公认的药典中有辅料专论，也可能是非药典规定的。对于混合辅料混合物和共加工辅料，除非有确切的混合或共加工混合物专论，否则即使所有成分都有药典专论，它们也被归类为非药典规定的辅料。

　　劣质辅料可能不安全，会给患者带来风险，包括接触苯和二甘醇等有毒物质。任何可能影响药品质量、安全性或性能的劣质成分或掺假行为都可能导致不良后果，如不良事件、药效不足、住院治疗，最严重的可能导致死亡。辅料可能会与原料药发生相互作用，从而降低滴度或化验结果。还可能产生杂质，或改变吸收、分布、代谢和排泄（absorption,distribution, metabolism, and excretion，ADME）。

　　法规和要求

　　确保辅料的安全性极为重要。辅料通常占药物成分的大部分，辅料具有多种功能，如保持 pH 值和稳定性，以及通过掩味、包衣和着色使药物适口。辅料供应链复杂，缺乏监管。

　　与原料药不同，辅料属于非活性成分，因此辅料的质量有时得不到必要的重视。例如，据报道，最近有 7 个国家的300 名儿童因止咳糖浆和儿童口服镇痛药中的二甘醇（DEG）和乙二醇（EG）污染而死亡。

　　世界各国的药典中都包含用于检测几种辅料的标准和测试方法，以确定辅料的质量。USP-NF [美国药典-国家处方集] 总则 3.10. 标准的适用性规定，USP-NF 中认可的辅料必须根据公认的 GMP（良好生产规范）原则制备，并使用符合规范的成分，以确保制成的物质符合药典各论的要求。此外，USP 还包含有关散装药用辅料 GMP 要求 <1078>、散装药用辅料良好分销规范 <1197> 和散装药用辅料重大变更指南 <1195> 的一般信息章节。

　　USP 是药典讨论组 (PDG) 的成员，该讨论组的代表来自欧洲药典和日本药典（包括最近加入的印度药典试点成员，印度药典正准备向全球扩展），WHO（世界卫生组织）是讨论组的观察员，目的是追溯性地协调辅料各论、普通章节、ICH（国际协调委员会）Q4B 章节和生物技术章节的标准。USP-NF 有 500 多种辅料文件标准，包括掺假风险高（如EG/DEG）的辅料，如甘油、丙二醇、麦芽糖醇溶液、氢化淀粉水解物和山梨醇溶液。

　　根据《一般公告》第 3.10 条 标准的适用性，USP-NF认可的辅料标准在辅料各论、适用的一般章节和一般通告中均有表述。辅料标准品的特性、质量和纯度由正式测试、程序和验收标准以及各论、适用的一般章节或一般通告中包含的其他要求决定。

　　USP-NF 辅料标准包含的标准包括确定辅料质量所需的测试方法和验收标准。辅料可以是化学结构非常明确的小分子，可以很好地进行分析鉴定。许多辅料是混合物，如油脂。有些可能有多种等级，可以是天然的，也可以是合成或半合成的。有些则更为复杂，如聚山梨醇酯，有些则在表征程度上各不相同。

　　聚山梨醇酯（PS）被认为是一种复杂的赋形剂，是制药中用途最广的表面活性剂之一，几乎可用于所有给药途径和剂型。这些复合辅料还可用作乳化剂、增溶剂和稳定剂。在传统的应用途径中，一些 PS 的化学特性已得到很好的描述。然而，在一些较新的应用中，如用于治疗性生物药物，如防止蛋白质聚集和变性以及稳定治疗性蛋白质制剂时，它们还需要额外的表征。

　　聚山梨醇酯等复杂辅料面临的主要挑战之一是确定适当的测试方法来分析其复杂成分，并制定适当而有意义的规格。此类辅料的成分会因制造辅料的原材料来源和制造工艺的固有变化而不同。此外，它们的性能在很大程度上取决于其成分。因此，这些辅料不仅要有识别标准和杂质含量标准，还要有成分标准。

　　其中一个例子就是在目前的 USP-NF PS 20、40、60和 80 各论中使用脂肪酸组成测试以及脂肪和固定油含量的特定测试。USP 还在考虑通过增加直接化验测试程序来确定完整 PS 的含量，从而加强 PS 的质量控制。Lactide和 Glycolide 聚合物是复杂聚合物类型辅料的另一个例子，USP Pharmacopeial Forum 已发布了该聚合物的新专论提案，其中包括单体比率和终止基的测试。

　　与原料药相比，劣质辅料的影响同样巨大。原料药是发挥药物疗效的活性成分，而辅料则是重要的给药载体和支持结构。不合格的辅料会对原料药的稳定性、安全性和性能产生不利影响，甚至会降低优质活性成分的有效性或使其具有潜在危害性。劣质辅料也存在许多商业风险，如产品召回、法律诉讼、公司或品牌声誉受损等。

　　确保质量的步骤

　　辅料通常由申办公司或合同生产组织（CMO）从原料生产商处采购，然后用于最终产品。申办公司和 CMO 有责任确保最终药品的质量。那么，申办公司和/或 CMO 如何确保从第三方供应商处购买的辅料是安全的，并且最适合他们所生产的剂型呢？

　　辅料应从合格的供应商处采购，申办者也应对这些供应商进行评估。此外，申办者还应检查供应商是否制定了测试计划。如果供应商不是辅料的原始生产商，申办者还应了解谁是该辅料的原始生产商，并获得原始生产商的分析证书。此外，每批进货原料都应根据适用的标准和法规进行检测。

　　重要的是要确保辅料生产商是按照适用于辅料的良好生产规范（GMP）生产辅料的，并将该成分用于药品中。最后，对于不是直接从生产商或生产商授权分销商处购买的辅料，申办者必须了解从生产商处返回的整个供应链。

　　以问卷调查为开端的全面风险评估也势在必行。根据规范验收标准要求并接收原料样品进行评估。首次使用其产品的辅料生产商应直接或由熟悉药品和辅料生产要求的经认可的第三方进行审核。还应评估制造商的标准操作程序 (SOP)、批量记录以及其他程序和文件。

　　质量管理计划

　　除 GMP 外，药典辅料应使用药典方法或经过验证的等效方法，符合相应的各论。非药典辅料应具有充分的特征，并通过风险评估进行适当审查，以确保辅料符合规定的质量要求。

　　质量管理计划的关键要素包括供应商资格认证和审核、与供应商签订质量协议、风险评估、原材料测试和变更控制管理。此外，还应进行稳定性测试、记录和质量矩阵。通过实施包含上述要素的强有力的质量管理计划，制药商可以确保其产品中使用的辅料是高质量的，对患者是安全的。

　　测试辅料质量

　　收到的辅料材料应经过测试和分析。USP-NF提供了测试药典辅料的方法。

　　对于非药典辅料的检测，供应商应制定验证方法，以证明不同批次产品的质量和成分是一致的。根据申办者的功能要求，可能还需要额外的测试方法。有时供应商会开发不同等级的材料，以满足配方开发的要求。

　　制造商可以使用化学分析中使用的许多分析技术来测试辅料。这些技术包括红外光谱技术（傅立叶变换红外光谱、近红外光谱）、原子吸收（AA）、电感耦合等离子体（ICP）、质谱、X 射线晶体学、pH 值、电导、卡尔费休水分测定以及许多药典测试方法（LOD、ROI 等）。除化学分析外，还可通过多种方法评估功能性能；但是，如果不考虑使用环境，功能相关特性 (FRC) 可能会带来一些挑战。

　　如果没有药典专著，辅料用户应确定是否可以使用其他法规、药典或指南来表征合适的质量。

　　目前还没有正式的监管程序用于评估药物产品之外的新型辅料。不过，对于尚未用于药物制剂的新型辅料，建议遵循 IPEC 关于新型辅料安全性评估的建议。FDA 也提供了新型辅料安全性测试指南。

　　结论

　　申办者往往没有尽全力对辅料进行鉴定。然而，由于他们没有这样做，这就意味着他们可能在不知情的情况下接受了低质量的材料。低质量的辅料可能是错误等级的产品、掺假、供应链故障或故意不遵守 GMP 或法规的制造商生产的产品。

　　劣质辅料与劣质原料药一样会给患者带来风险，尤其是因为它们可能会影响原料药的疗效。辅料是药物的支持系统，在确保药物安全和发挥预期作用方面发挥着重要作用。当务之急是，申办公司和原料生产商都必须制定适当的管理计划，以执行重要的风险评估、测试和验证。