青蒿素的前世今生

　　随着中国女药学家屠呦呦将2015年诺贝尔生理学或医学奖纳入囊中，她所研究的青蒿素名声大噪，被誉为“中国神药”。

　　一直以来，疟疾是威胁人类生命的一大顽敌，与艾滋病和癌症一起，被世界卫生组织列为世界三大死亡疾病之一。在青蒿素问世和推广前，全世界每年约有4亿人次感染疟疾，至少有100万人死于此病。感染和死亡者主要集中在相对贫穷的撒哈拉以南非洲地区。

　　但如今，以青蒿素类药物为主的联合疗法已经成为世界卫生组织推荐的抗疟疾标准疗法。世界卫生组织认为，青蒿素联合疗法是目前治疗疟疾最有效的手段，也是抵抗疟疾耐药性效果最好的药物。诺贝尔奖评审委员会委员扬·安德森评价，得益于屠呦呦的研究，过去十年全球疟疾死亡率下降了50%，感染率降低了40%。

　　这个帮助中国科学家首次叩开诺奖大门的青蒿素究竟是什么，有哪些药用价值？如何被发现？它在国内的发展又是怎样？

　　青蒿治疟始于东晋

　　疟疾，民间称之为“打摆子”。中国最早的医学典籍《黄帝内经·素问》中已谈到了疟疾，并单列出“疟论篇”：“黄帝问曰：夫痎疟皆生于风，其盖作有时者何也？”《黄帝内经》托名中华人文始祖黄帝而作，成书不晚于秦汉，可见疟疾在先秦时已出现。

　　在古代，疟疾被认为是最可怕、凶猛的一种传染病。北魏郦道元《水经注》“泸江水”条称，泸江两岸“特有瘴气，三月、四月，迳之必死”。过去云南一带有民谣称：“五月六月烟瘴起，新客无不死；九月十月烟瘴恶，老客魂也落。”此外，湖南也曾是传统的疟疾高发区，瘴气很重，湘南一带广泛流传“船到郴州止，马到郴州死，人到郴州打摆子。”

　　古代中医治疗疟疾的方法相当丰富，且标本兼治，如唐王焘《外台秘要》收入治疟药方多达85种，而使用青蒿治疗疟疾，首见于东晋。之前，青蒿又称草蒿、廪蒿、邪蒿，广泛分布于我国各省。我国最早的中药学著作、东汉时期结集成书的《神农本草经》中已提到青蒿，但并非用于治疗疟疾，“主治疥瘙痂痒恶疮，杀虱。”

　　后在东晋葛洪的《肘后备急方》中，最先记载青蒿有治疟功能。该书卷三“治寒热诸疟方”中的第二方就是“青蒿方”：“又方，青蒿一握。以水二升渍，绞取汁，尽服之。”此后中医用青蒿治疟疾便多了起来，明李时珍《本草纲目》对青蒿功效的开发更多，除治疟疾外，还治痨病（肺结核）、刀伤、牙痛等。

　　值得注意的是，青蒿并不是古代中医治疗疟疾的主要药材，常山或蜀漆等中草药更受青睐。以《肘后备急方》为例，治疗疟疾有32种方子，其中14种使用到常山，而使用青蒿的仅1种。古代中医认为常山治疗疟疾的效果优于青蒿，《肘后备急方》即称，“先发服（常山），无不断者。”对青蒿的治疗效果到底如何，《肘后备急方》则无说明。

　　中国“第五大发明”

　　第二次世界大战结束后，引发疟疾的疟原虫产生了抗药性；20世纪60年代初，疟疾再次肆疟东南亚，疫情难以控制。1965年，越南战争爆发，美、越两军因疟疾而病逝的人数甚至远远高过战斗中的死亡人数。美国曾投入巨资研制新药也无果。焦虑中的越南向中国求助。

　　在这种背景下，中国于1967年启动了一项代号为523的绝密项目，该项目动用了超过60家科研机构及大约500名科学家，旨在研发一种新的抗疟疾药物。在搜寻整理了一系列草药和民间偏方后，屠呦呦和她的团队在20世纪70年代早期注意到了青蒿素对于疟疾的治疗功效，并首次研发出可以最大限度地提高产量和疗效的新型提取工艺。

　　随后，中国的医药工作者对青蒿素的研发不断深入，到1985年他们发明了青蒿素类复方或联合用药。目前，以青蒿素为原料的药物销往全球数十个国家，市场非常庞大，仅非洲每年就有超过2亿人次需要这种药物。青蒿素也因此曾被称为中国的“第五大发明”。

　　20世纪90年代，非洲一些地区治疗疟疾仍普遍采用奎宁，但这种药物对肝肾功能损伤较大。青蒿素是和已知其他抗疟药完全不同的新型药物，可能作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能。研究显示，青蒿素可能是作用于食物泡膜，从而阻断了疟原虫营养摄取的最早阶段，使疟原虫较快出现氨基酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，使虫体损失大量胞浆而死亡。

　　在目前的一线抗疟药物中，青蒿素仍是世界卫生组织推荐的首选。尽管临床结果显示青蒿素治疗疟疾的有效率接近100%，但它仍然面临着疟原虫对其产生耐药性的可能。而由于现阶段还没有替代它的药物，因此世界卫生组织推荐在使用时尽量配合用药，以尽可能减少耐药性的产生。

　　在青蒿素研究的最初阶段，屠呦呦按照通常的中草药方法进行煎煮，疗效并不好。后来她再次翻阅古代文献，《肘后备急方》中“青蒿一握，水一升渍，绞取汁，尽服之”的描述给了她新的启迪。难道青蒿中的有效成分忌高温或酶的影响？青蒿在什么情况下才能绞出“汁”来？只有嫩的枝叶才会绞出汁来。

　　后来的实验证明，确实只有青蒿叶子才含有抗疟有效成分——青蒿素，占大量份额的坚硬茎秆不含青蒿素。屠呦呦重新设计了研究方案，用沸点只有35℃的乙醚代替水或酒精来提取青蒿中的有效成分。而这正好抓住了问题的根本——温度，这正是青蒿素提取的关键。

　　在2009年出版的专著中，屠呦呦提到了当时的一系列实验，她还特别提示：分离得到的青蒿素单体，虽经加水煮沸半小时，抗疟药效稳定不变，“可知只是在粗提取时，当生药中某些物质共存时，温度升高才会破坏青蒿素的抗疟作用。”

　　疗效好缘何被埋没

　　虽然早在1700年前，中医典籍就记载了青蒿医治“疟疾寒热”的疗效，并且在中国古代也有直接应用青蒿治疗疟疾的实践，但一个奇特现象是：在中国历史上，青蒿确实并未成为广泛使用并被证明有效的抗疟药物。

　　即便在《本草纲目》出现以后，中国的疟疾肆虐情况依然严重。史书中多有记载，甚至就连清康熙帝1693年患疟疾，所有宫廷御医和民间中医都束手无策，后吃法国传教士提供的金鸡纳树皮粉末而康复。直到新中国成立前夕，中国有三千万疟疾病人，当时每年病死有数十万，疟疾位于五大传染病之列。

　　那么，青蒿为何会被埋没？

　　有专家解释，中国历史上多个药典记载了青蒿主治“疟疾寒热”，但都有一个同样问题：没有给出科学的服用方法。

　　中国药科大学副校长、教育部长江学者特聘教授孔令义认为，青蒿成为真正有用的药物，是经历了严格的现代制药流程之后。

　　当屠呦呦确认青蒿的粗提取物对鼠疟、猴疟原虫抑制率达100%后，一套现代制药流程便启动了。这种“提纯—再试验—测定化学结构—分析毒性药效—动物试验—临床试验—提取工艺的优化—生产工艺”的模式，是所有现代正规药物出厂上架前必经的流程。

　　经过该流程后所得的青蒿素，无论是治疗效果还是毒副作用都非常明确。而这个过程，与传统的五行相生等中医理论和君臣相佐等中药理论，已经没有任何关系。

　　专家认为，青蒿素作为世界上新兴的抗疟疾类药物，发明过程与1820年诞生的老牌抗疟疾药物奎宁，以及阿司匹林、吗啡等药物其实非常相似。本质都是古人通过经验发现了某些植物具有特定疗效，但只有经过现代方法提取某些有效成分，如同柳树皮中提取阿司匹林、金鸡纳树中提取奎宁、罂粟树中提取吗啡一样，当青蒿素从青蒿这种植物中剥离开来，成为疗效和不良反应都十分明确的真正药物时，才能真正意义上造福人类。这也是所有现代药物的研发路径。在这方面，青蒿素可谓给中国的传统药物做出了榜样。

　　奇迹背后遭遇专利尴尬

　　虽然屠呦呦团队发明了青蒿素并不断研究改进，使之造福全人类，但青蒿素在生产、销售过程中给中国企业带来的经济效益却少之又少，而是大多数被欧美国家所享有。

　　20世纪七八十年代期间，中国科研人员大多没有专利保护概念，也不熟悉国际知识产权规则，此前中国科研人员在青蒿素上的很多论文在发表前并没有申请国际专利。此外，屠呦呦团队发明青蒿素是在冷战时期，当时中国参与国际卫生合作十分受限，青蒿素也没有及时引起世界医学界关注。

　　另一方面，由于中国没有申请青蒿素基本技术专利，美国、瑞士国家的研发机构和制药公司便开始根据中国论文披露的技术在青蒿素人工全合成、青蒿素复合物、提纯和制备工艺等方面进行广泛研究，并申请了一大批改进和周边技术专利。

　　1985年后，中国意识到了青蒿素在知识产权保护上的缺陷，也是同一年，中国的知识产权制度建立。据《法制日报》报道，自1985年以来，向中国国家知识产权局递交关于青蒿素的发明专利申请798件，其中有223件已获得授权。

　　虽然从数目上看，中国在青蒿素研究上的专利不少，但含金量并不高。而美国、瑞士等科研实力雄厚的国家已先走一步，因此最终导致中国的青蒿素无法在国际市场上打出一片天地。在2007年之前，世界卫生组织仍没有将一项中国自主生产的抗疟药物列入采购清单。

　　这段青蒿素发展历史，给中国造成了严重的经济损失。2007年前，中国的药品研发者和制造者往往只能与西方同行展开合作，使得制造的青蒿素类抗疟产品销往其他国家。

　　在这种合作模式下，中国药企作为跨国制药公司的主要青蒿素供应商，虽然也获得了经济收益，但一直处于产品价值链底端。此前有报道称，青蒿素原料和成药销售利润比约为1∶20，足见青蒿素的成药销售环节才是丰厚利润的来源。

　　直至2007年，中国制药企业制造的青蒿素才拿到世卫标准认证，包括桂林南药、昆药集团以及北京华立科泰等制造商都开始打入非洲市场。但全球青蒿素市场这块蛋糕已被发达国家基本瓜分完毕。时至今日，中国制造的青蒿素类药物只占国际市场份额的1%。

　　正是由于知识产权保护的缺失，中国人发现了青蒿素，却错失了几十亿美元的专利市场。

　　（本刊综合）

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