用砒霜治病

　　全反式维甲酸结合砒霜疗法在化疗治疗癌症史上留下了辉煌的一页。虽然它的副作用还比较大，但至少提供了一个选择。沿着这个思路走下去，或许终有一天会成为成熟的疗法造福患者

　　在中国的传统医学中，“以毒攻毒”是一个著名的说法。这其实可以算是“万物皆有毒，只要剂量足”的原始版本—如果在适当的用量下，疗效明显超过毒性，那么用于治疗未尝不可。用砒霜治病，就是一个典型的例子。

　　“癌灵注射液”

　　1970年底，哈尔滨医科大学附属第一医院药师韩太云在巡回医疗过程中意外发现：林甸县民间一中医用砒霜、轻粉（氯化亚汞）和蟾酥等治疗淋巴结核和癌症。次年3月，韩太云将它们改制成水针剂，称“713”或“癌灵注射液”，通过肌肉注射来治疗肿瘤。

　　按照今天药物的开发流程，这样未经各级临床试验、未经审批而直接用于人体的尝试，无疑严重违规且风险极大。然而，在当时的背景下，类似的做法并不罕见。这种注射液在一些病例中显示了作用，只是毒性太大，韩太云几乎要放弃这种尝试了。

　　幸运的是，在同一医院中有位叫张亭栋的医生，具有很强的科研意识和钻研精神。他坚持了下去，和韩太云继续合作进行其他的尝试。他用“癌灵注射液”对6例慢性粒细胞白血病病人进行治疗，结果6例病人症状都有改善，其中一例为慢性白血病发生急性变的患者。

　　“癌灵注射液”的化学成分主要是亚砷酸（即三氧化二砷，也就是“砒霜”）和微量氯化低汞。1973年，他们把研究结果发表在了《黑龙江医药》杂志上。

　　根据这些研究成果，他们开发了亚砷酸注射液。1974年，他们又在《哈尔滨医科大学学报》发表了《癌灵1号注射液与辨证论治对17例白血病的疗效观察》。

　　5年后，他们再次在《黑龙江医药》发表论文，题为《癌灵一号注射液与辨证论治治疗急性粒细胞型白血病》。这一次，他们明确指出“癌灵一号”的有效成分是三氧化二砷，而且对早幼粒型白血病效果最好。

　　砒霜治疗白血病

　　急性早幼粒细胞白血病是急性白血病的一种，临床表现是贫血、出血感染，患者常常死于出血，弥漫性血管内凝血。在当时的医疗条件下，急性早幼粒细胞白血病完全缓解率达24%、总缓解率达86%是一个很好的结果。

　　1986年，上海瑞金医院血研所的医生王振义尝试了用全反式维甲酸对一位5岁急性早幼粒白血病女孩治疗并获得成功。此前，全反式维甲酸只用于一些皮肤病的治疗。

　　1988年8月，血液科领域最权威的学术期刊《血液》发表了王振义用全反式维甲酸治疗24例急性早幼粒细胞白血病的文章。全反式维甲酸能使85% 的病人全部缓解，但它有两个不足：一是导致全反式维甲酸综合征，表现为进行性低氧血症和5%～25%患者的多器官衰竭；二是几乎所有病人都出现全反式维甲酸抵抗。所以，寻找对这些有全反式维甲酸和常规化疗药有抵抗的新药尤为重要。

　　而当时张亭栋的方案是：每天10毫克静脉用药，连续28？60天。他的疗法使急性粒细胞白血病病人临床完全缓解率达65.6%。张自己所在医院血研所用三氧化二砷治疗16例急性早幼粒细胞白血病复发病人，15例达到临床完全缓解，且多数病人没有出现在常规化疗时易出现的骨髓抑制。

　　结果很惊人。但机理是什么？根据现代医学标准，仅知道某一药物对某一疾病有效是不够的，必须知道为什么有效。

　　通过大量文献搜索，他发现三氧化二砷可能有这些作用：1.与硫醇基团结合而使一些重要酶失活；2. 能影响细胞最重要功能之一的磷酸化和去磷酸化过程；3. 还能引起染色体畸变和破坏DNA。只是，这些研究都很零碎，难以形成科学结论。

　　张亭栋等人作出了积极探索，也取得了重大进展。可惜的是，他们毕竟缺乏充分的科研训练，加上当时科研条件有限，没有能做得更深入。

　　让陈竺跻身顶级专家的一篇论文

　　他们发现了“砒霜能够治疗白血病”，却无法解释“为什么能够”。接过这一科研火炬的，是1985年刚从法国归来的陈竺。

　　陈竺在上海瑞金医院血研所工作，他从一位复发的患者身上分离培养了一株叫做NB4的细胞系。这个细胞系带有一个染色体易位，而这正是急性粒细胞白血病的特征。他运用当时最新的分子生物学技术对NB4进行全面而系统的研究，发现三氧化二砷能改变一个基因的活动，导致相应蛋白的表达水平下降，并且改变早幼粒白血病蛋白。

　　在非常低的浓度下，三氧化二砷就能触发NB4细胞凋亡。诱导癌细胞凋亡，是治疗肿瘤的手段之一。而且，他还发现，用全反式维甲酸预处理不影响三氧化二砷诱导细胞凋亡。这些结果表明，三氧化二砷通过诱导细胞凋亡来治疗急性早幼粒细胞白血病，这种作用完全与全反式维甲酸无关。这项研究发表在1996年的《血液》上。

　　陈竺采用了当时最先进的研究手段，结论清楚而肯定，成为三氧化二砷对早幼粒白血病治疗机理的一个里程碑。此后有关这方面的研究很多，几乎都会引述这篇论文。而凭借这篇论文，陈竺也跻身白血病研究领域的顶级专家行列。

　　民间偏方走进现代医学殿堂

　　2013年7月，意大利Lo-Coco医生在《新英格兰医学杂志》医生发表了一项随机、多中心、开放的3期临床试验。他们用全反式维甲酸结合每天每公斤体重0.15毫克的三氧化二砷来联合治疗—这个剂量，实际上跟张亭栋所用的基本相同。

　　Lo-Coco医生的这项研究把急性早幼粒细胞白血病治愈率向前推动了一大步—两年治愈生存率达97%，两年内复发率只有1%。与此相对照的是，全反式维甲酸治疗组的两年治愈生存率和复发率分别是90%和6%。不过，联合用药组有63%较重的肝毒性，而对照组只有6%—好在这种肝毒性在停药后得到了恢复。

　　其实，类似Lo-Coco医生的联合用药临床实验王振义已经做过。2003年1月，他在《中华血液学杂志》上发表了题为《全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗初发急性早幼粒细胞白血病的近期疗效观察》的论文。共31例病人，完全缓解率达93.5%，获得完全缓解的平均时间为25天。但遗憾的是，这篇论文只是病例治疗总结，缺乏对照组，而且观察到完全缓解的时间具有明显差异。

　　2010年1月，河南大学第一附属医院的葛洪峰也在《当代医学》上发表了另一项小规模临床研究。他们把21位患者分为联合用药组、全反式维甲酸组和三氧化二砷组，结果三组的完全缓解率分别是95.2%、86.1%，84.3%，这些数据在统计学上没有差别。

　　联合用药组获得完全缓解的平均时间为24天，明显短于另外两组的45天和42天。这一数据非常宝贵，结论也与王振义的相同。但很可惜，试验样本数太小了，在科学上的价值大打折扣——如果他们的试验设计和样本数能做到Lo-Coco医生那样，那么在医学史上的意义就将上升到另一个高度。

　　治疗癌症的主要方法有手术治疗、放射性疗法、化学疗法和单克隆抗体疗法，其中化学疗法绝大部分是化学合成的毒物。以急性早幼粒细胞白血病为例，通常以全反式维甲酸和以蒽环类药物为基础来化疗，治愈率能达到80%。

　　全反式维甲酸结合砒霜疗法在化疗治疗癌症史上留下了辉煌的一页。虽然它的副作用还比较大，但至少提供了一个选择。沿着这个思路走下去，或许终有一天会成为成熟的疗法造福患者。民间偏方，经过现代医学的方法梳理和研究，也能走进现代医学的殿堂。

　　（作者系医生，在美国得州大学从事肿瘤临床实验工作）

　　文丨陶杰夫

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