基因诊断叫停疑云

　　华大医学的CEO尹烨最近坐了一次“过山车”——从收到中央两部委联合发出的业务叫停令，到获悉主管部门“可申请试点”的内部通知，时间只隔了一个月。尹烨主导的华大医学，是华大基因的主要产业化机构。华大基因（下称“华大”）成立于1999年，是国内无创产前基因检测市场的龙头。

　　“叫停通知下来的时候，我们都觉得很突然。”3月19日，这位华大基因的高管对《二十一世纪商业评论》（下称《21CBR》）记者说，“现在我们马上就得去申请试点，争取重新开展业务。”

　　在尹烨以及《21CBR》记者接触过的其他业界人士看来，基因检测医疗服务，或者说基因诊断，是一个“存在即合理”的行业。现在，华大在深圳等城市开展多时，以唐氏综合症产前筛查为代表的基因检测医疗服务已经停止，在本文截稿时，尹烨正忙于为华大的基因检测医疗服务进行试点申请。

　　在中国，有上百个机构已在运营基因检测医疗服务，有的更在资本市场上发酵募资。

　　除了华大，还有贝瑞和康、达安基因、安诺优达等公司。然而，国家食品药品监管总局和国家卫生计生委上月发出的《加强临床使用基因测序相关产品和技术管理的通知》，犹如一桶冷水劈头浇下。

　　在文字上，叫停令指向的是“用作医疗服务的基因检测仪器、诊断试剂和相关医用软件”没有经过医疗器械的准入程序；现实里，这个行业的设备供应商、服务商乃至医疗体制，却已结成了这个行业的巨大冰山，大有不可逆转之势。而且，在这冰山的海平面之下，较量早已进行。

　　商业推手

　　今年两会期间，中国科学院院士饶子和等委员向政协大会提交提案，质疑中国政府的叫停令是“一刀切”政策。这份提案认为，像唐氏综合症这样的产前预检，理应用更低风险的基因检测手段来完成，而且应出台政策，保障基因检测成为该类医疗服务的主要方法。

　　“这跟华大医学的业务有很大的重合度。”尹烨对记者说。华大医学的业务主体是唐氏综合症的产前筛查，这是华大从2012年开始实现商业化的业务，并正在产生收益。

　　“去年4月就已经有举报信，指华大的基因检测产前筛查违背了现行法律。”尹烨说。事实上，国家药监局曾两次叫停华大的相关业务，但都因为深圳市政府的力挺和协调而告终。在深圳，华大被称为“生物界的腾讯”，正准备赴港上市，融资目标为4亿美元。

　　华大源自中科院基因组研究所，曾因参加多个基因组计划而声名鹊起，也一直遭遇各种争议，一直站在中国基因产业界的风口浪尖。它是目前世界上拥有最多二代基因测序仪的机构——通过国家贷款和地方支持，华大不断购置国际上先进的基因测序设备，如今拥有137台先进的HiSeq二代测序仪，而位列第二的韩国“千年基因”（Marcogene）公司拥有的同类仪器数量尚不及其零头。

　　华大在基因检测方面的庞大“产能”，通过深圳等地的卫生系统的支持，累积了约26万例唐氏综合症基因检测产前筛查，已占据全球总量的一半，其中约有三成来自海外。华大对外强调，它正处于积累全球生物基因大数据的进程之中，而且是掌握数据最多的机构。

　　实际上，基因诊断在中国已经“蔚然成风”。上海一家主流基因检测服务商的销售主管对记者透露，在“叫停令”以前，中国的基因测序设备大约有三分之一正用于临床用途，它们同样也没有经过药监部门的医疗器械的注册，便已在这个新兴行业里运营。

　　按照业内人士对记者的分析，目前中国的医院里标价为2500-3000元的基因检测产前筛查项目，一般会转发给基因检测机构，转手价大约为1500元，而后者的检测成本大概为700元左右。“不过，（基因测试医疗服务）不仅包括产前筛查，还有近年流行的高价位的基因体检，不能一概而论。”

　　中国科学院的刘新垣院士对《21CBR》记者表示，政府无须规定产前筛查是否使用基因检测技术，但对于“个性化治疗”、“全基因组”等基因医疗服务，就有限制的必要。

　　“即使到了发达国家，基因诊断也没有达到这样的水平。”刘新垣说，“单就基因测试的仪器来说，目前市场上流行的技术、产品没有太大问题，要准入的更应是从业者。”

　　即使在美国，类似的公司也受到政府的严厉监控。投资人津津乐道的销售低价基因测试盒的23andMe公司，最近也受到美国政府的压力，最终同意把它的产品向美国食品药品监督管理局（FDA）做医疗设备的登记。

　　被挤压的秩序

　　从全球范围来看，华大等中国机构已经逐步成为国际基因检测医疗服务界的新势力。尹烨对记者举例说，基因检测产前筛查在发达国家的价格是2000美元左右，但在中国则是2000元人民币左右，“（商业应用）于是一下子走到全世界的前面去。”

　　尽管拥有价格优势，中国的基因检测业界却没有彻底的定价权。在声誉上，华大被《快公司》揽入全球创新力50强企业。事实上，基因测序的关键技术，俗称“准、多、长、快、平”等指标，仍长期掌握在以Illumina（宜曼达）为主的美国基因测序设备生产商手上。

　　价格低廉使中国的基因检测机构也可能遇到“中国制造”的问题。美国HudsonAlpha研究院的韩健博士在回复《21CBR》记者的邮件采访时表示，为了压低价格，有些实验室会把许多病人标本合并起来一起测序，这样就会增加基因检测产前筛查结果的假阴性概率。即便对于行业的龙头华大，低利润也在制造阴云。

　　“华大始终在产品线上游面临瓶颈。我们没有测序仪的制造能力，而测序仪就相当于电脑中的CPU。”尹烨说，“现在中国的基因测序都是在给洋人打工，挣的是下游的小钱，跟中国制造是一样的。”“1000美元掌握你的基因组。”这是Illumina新近推出的全球性口号。实际上，全球基因测序的价格可以从每100万个碱基的2400美元降到今天的几美分，也正因为这家“基因界的英特尔”。

　　根据GenomeWeb的数据，目前Illumina的基因检测设备占全球基因测序市场的三分之二，在中国市场也处于主导地位。Illumina最新发布的Hiseq500测序系统的目录价为25万美元，而HiseqXTen测序系统的价位则是10台共1000万美元。

　　2013年全年，Illumina的总收入为14.2亿美元，较2012年的11.5亿美元增长23%。其产品收入从2012年的10.6亿美元增长到12.6亿美元，增幅19%。而服务及其他收入则从2012年的9270万美元增长到1.565亿美元，增幅为69%。

　　一些评论认为，Illumina除了有垄断市场的嫌疑，近年还致力于向基因诊断下游发展，尤其推出基因诊断的客户服务，以及要求使用其设备的服务商加入其主导的产业网络，以彻底控制这个行业的上下游。

　　去年3月，华大收购了美国上市公司CompleteGenomics（简称CG），尹烨形容华大此举是一次“反向”行动：作为Illumina的竞争对手，CG也是基因测试设备的开发和制造商。“Illumina现在开始做服务了，开始往下游走，那我们也可以往上游收购。”

　　为了收购CG，华大花费不菲，它出售了华大科技（华大基因旗下从事科技服务的子机构）42%股份，以获得13.98亿元人民币的融资，使得华大体系里商业化最成熟的华大科技，加入了包括光大控股、云锋、红杉、深创投等16个股东。

　　华大公开称，收购完成后，华大将获得基因测序仪的生产能力，以及大批自主知识产权，还能使华大基因检测服务的成本大幅降低。

　　不过业界对CG的技术能力仍存在怀疑。

　　韩健博士认为，CG不能替代Illumina，“至少没有看到这样的数据”。其他一些戏剧化的议论还做出比喻，CG与Illumina的差距类似于“小灵通与iPhone”。

　　在突如其来的“叫停令”之下，在中国参与基因检测医疗服务的设备都必须“登记上岗”，这可能为CG提供了中国机会。尹烨称，目前CG的测序仪已可以实现国产化。“Illumina是进口的，要在美国和中国走医疗器械的注册许可，但国产化CG则会更快一些。”

　　在记者的采访里，美国的CLIA制度(ClinicalLaboratoryImprovementAmendments，临床检验改进修正计划)是唯一被受访者一致支持的话题。尹烨觉得，卫计委在3月中旬低调发出关于基因诊断开始试点申请的通知，看起来是一种借鉴CLIA制度的尝试。

　　“问题不在行业，在政府。”韩健说，“如果政府不出台更灵活的临床准入政策，企业没有办法，也不敢去创新。”

　　曾在中国喧嚣一时的基因诊断商业暂时停止，业界在等待中国政府相关产业政策的出台，譬如对基因检测医疗器械的界定，又猜测准入的审批是否会向深圳等已有产业化基础的地区倾斜。这条食物链上的任何人，都说不准这次的等待要多久。

　　文/本刊记者 许十文