WHO、欧美政府鼓励研发抗耐药复方组合抗生素

　　任何药品，在使用一定的时间后，都会产生耐受性或耐药性，这是自然规律。因此人类需要不断研发新的药品或新的复方组合药物。

　　超级耐药细菌危机日益严重

　　美国流行病学控制中心统计，美国每年约有200万人受到耐药细菌的感染，其中有2.3万名患者最终死亡。据估计，美国每年健康系统为耐药细菌感染患者的支出高达210亿～340亿美元。而英国首相卡梅伦的报告估算，到2050年每年将有1000万名患者因为耐药细菌感染死亡，每年全球为耐药细菌治疗的支出将高达100万亿美元。

　　世界卫生组织（WHO）的专家多年来一直提醒，未来耐药超级细菌可能发展成常见感染源，并成为一些无法治愈的疾病杀手。美国政府、总统、国会、FDA以及欧盟、英国首相等近两年来对此高度重视，并提出切实可行的计划来应对这个随时可能升级的危机。计划草案已在近期举办的世界卫生大会（WHA）上被提上议事日程。

　　细菌的耐药性不断地给人类健康制造着巨大风险，耐药细菌的感染可以在任何场合下发生，但是这些年在医院的感染病例数不断增加，这些患者最终很可能死于耐药细菌感染或者由于细菌感染而引起的并发症。细菌不断进化是一个自然规律，但抗生素的滥用使得细菌的进化变得更加迅速，特别是在动物饲料中大量添加抗生素，许多企业使用人用淘汰的、副作用大、残留时间长、疗效差但价廉的抗生素作为饲料添加剂并长期使用，这是造成细菌耐药性的最主要的原因。耐药细菌的出现同时也增加了患者的治疗成本，延长了患者的住院时间，从而给健康系统带来了很大的耐受压力。

　　目前一只新药开发成本近三十亿美元

　　2014年11月，美国研究新的处方药开发成本的权威专家、塔夫茨大学药物开发研究中心的经济学家乔·迪马西（Joe DiMasi）与其他两个经济学家共同撰写、发表了最新的药物开发评价报告。他们估计，开发一只新药并获得销售许可的总成本费用大约为26亿美元，而新药通过FDA审批程序并投放市场大致需要10-12年的时间。此外，一旦新药上市销售，往往需要开展批准后的研究和试验工作，以便对用药强度和其他各种因素进行评估，这些工作会给新药的开发成本额外增加大约3亿的费用，因而开发成本总计达到28.7亿美元。这也造成全世界的医药企业不愿投入研发抗耐药抗生素，因为投入大，研发时间长，投资回报率低，因此新的抗耐药抗生素很少上市。

　　欧美政府鼓励研发复方组合抗生素

　　目前市场上主要的抗生素种类是头孢菌素类、青霉素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、碳青霉烯类。而在过去20多年里，人类仅发现两种新型抗生素，分别是以利萘唑酮为代表的噁唑烷酮类，和以达托霉素为代表的环脂肽类。相比于抗肿瘤药物的推陈出新速度，抗生素类的创新实在显得渺小，究其原因是大公司现在更愿意通过并购方式获得新抗生素，而致力于研发的小型企业则存在资金短缺的窘境，面对临床试验所需的巨大资金流，时刻面临生存问题的小企业捉襟见肘，因而导致新的抗生素研发动力不足，当然这只是冰山一角。

　　从组合制剂里面找商机历来是市场赋予企业的便利，相对于艾滋病等免疫系统疾病动辄采用3个以上药物进行组合治疗疾病而言，抗生素类药物的组合制剂还算比较简练。而为增加抗生素稳定性或是延长抗生素生命周期等原因开发的酶抑制剂，除去被赋予众望的新上市阿维巴坦以及舒巴坦等这类β内酰胺酶抑制剂，如注射用头孢他啶阿维巴坦、注射用头孢曲松舒巴坦、注射用头孢噻肟舒巴坦等的研发略有进展以外，其他类别的研发极为缓慢。

　　2014年12月，美国默克公司以95亿美元收购了Cubist制药公司刚刚在FDA快速优先批准的复方组合抗生素Zerbaxa（头孢霉素ceftolozane硫酸盐和他唑巴坦tazotactam）。

　　2015年2月，FDA批准了对付超级细菌感染的新抗菌药产品Avycaz（头孢他啶-阿维巴坦），与甲硝唑联用，治疗成人革兰氏阴性耐药菌引起的复杂性腹内感染（CIAI）和复杂的泌尿道感染（cUTI）。Avycaz是FDA批准的第5个“合格的感染疾病药品”（QIDP），也是最近批准的第二个复合抗菌药物。根据FDA安全性与创新法案（GAIN），QIDP认定只授予治疗严重或危及生命的感染的抗菌药品，以激励制药厂商的开发热情。作为回报，阿特维斯的Avycaz获得优先审批待遇，通过绿色通道快速审批，而且还获得额外5年市场独占期。阿特维斯的Avycaz将与美国默克的Zerbaxa在复方组合抗菌药物的市场上一争高下。

　　WHO、WHA、欧美政府频出鼓励政策

　　研发费用的上涨、监管门槛的提高，以及抗耐药抗生素临床研究的实施困难，包括很难找到药物适应症对应范围内的受试者，而且投资额巨大，研发时间至少十年以上，投资回报率低，回报缓慢，也很难说服投资者将资金投入抗耐药抗生素研发领域。耐药以及多药耐药的超级细菌越来越多，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，所以新型抗生素的研发变得十分迫切。目前，只能依靠一些制药企业的社会责任感和部分科研人员的良知在艰难地进行研发。

　　美国政府于2012年出台了一个用于促进抗生素研发的法案是《抗生素研发激励法案(us generating antibiotics incentives (gain)act)》。在这个法案下，一个公司成功开发的抗生素，只要是针对符合条件的病原体，包括革兰阴性假单胞菌、鲍曼不动杆菌、克雷白杆菌和大肠杆菌，就将获得5年的市场独占权和FDA的新药优先审批。该法案建立了一个以病原体为目标的抗菌药物发展途径。2012年，欧盟也出台了一项措施，出资2.24亿欧元联合制药企业以及科研单位一同助力抗生素研发，以对抗超级细菌。进一步的措施也开始实行，2013年，美国出台了一个抗生素未来发展法案(Development？to？advance patient treatment)，根据该法案，新型抗生素临床试验的病人数量可以比普通药物适当减少。在2014年9月，美国总统奥巴马签署了一个行政命令，创建一个工作组，其目标是在2015年2月提交一份详细的计划，用以帮助防止耐药细菌的传播，并在2020年前加速抗生素的研发。

　　2014年，英国首相卡梅伦任命的高盛集团前首席经济学家奥尼尔主导的独立评审委员会的最新调研报告认为，为了激励全球抗生素新药的研发，通过商业价值的激励，将转变抗生素研发的消极现状，有望使之恢复到20世纪中期抗生素新药涌现热潮的水平。奥尼尔表示，如果制药企业拒绝参与到全球新型抗生素的共同开发中，那么耐药超级细菌导致的死亡人数不断上升的现象应归咎于这些企业。独立评审委员会在日前最新的企划书中宣布，一旦新型抗生素通过审批证实有效，制药企业将从政府得到全额、一次性预付款。这将使药品销量和利润分离，从而从根本上去除过度使用药物这一可能导致耐药性形成的诱因。然而，作为这些奖励的回报，业界需投入大量的开发成本，初步预测约为160亿-370亿美元，并在10年内生产出4只主要类型的抗生素新药。

　　抗击耐药菌须全球总动员

　　越来越多耐药细菌出现，并且针对这些细菌缺乏有效的治疗手段，这严重影响了人类对抗感染性疾病的能力，并且给人类健康埋下了巨大的隐患，也导致由细菌引发的疾病数量、死亡率和医疗保健成本的不断增加。全球所有的医疗卫生相关机构都应该为此采取行动，包括政府的政策制定者、制药工业的参与者、医疗服务的提供者，以及科研人员，还有患者本身，都应当参与到抵抗耐药细菌中来，减少耐药细菌的传播，促进新型抗生素的研发。尽管预付经费的激励政策是由英国主导，但该独立评审委员会计划目标已经赢得WHO的批准和大力支持。奥尼尔希望说服2016年作为主办国的中国在G20峰会上拥护支持这一议题，并要求中国政府针对研发抗耐药抗生素的企业给予资金和政策上的支持。

　　另外，各国政府方面可以通过减少税收促进研发，从而间接减少医疗支出，并且采取一系列的监管改革、简化审批流程以及有利的价格改革等措施，来促进新型抗生素包括抗耐药复方组合抗生素和治疗靶向的开发，这对于全人类共同抵御耐药细菌是至关重要的。

　　转自亚太医学药学会

　　参考文献：

　　1.WHO发布首份全球抗菌药物耐药监测报告.2014-4-30

　　2.美国疾控中心（CDC）发布肠道病菌耐药性调查报告.2014-7-4

　　3.应光国.我国抗生素滥用已造成环境污染.环境科学与技术（美国）2015-7-6

　　4.Andrew Ward.WHA拟数十亿美元抗击耐药菌.医药经济报 2015-5-25

　　5.Merrill Matthews.一只新药开发成本近三十亿美元.医药经济报 2015-4-22

　　6.Sam Lam.一场与耐药细菌的时间赛跑.医药经济报 2015-1-7