黄晓军：以“北京方案”破解白血病难题

　　在白血病患者超过400万的中国，估计有超过80%的患者无法找到全相合的骨髓干细胞来源。

　　跨越海峡紧急接力，给白血病患者送上完全相合的骨髓干细胞；为了给白血病患儿找到配型吻合的骨髓提供者，母亲打算再生一个孩子……无论现实还是影视剧，白血病生死一线，找到配型完全相合的骨髓干细胞是唯一生机，这似乎是个冰冷沉重的常识。

　　过去15年，黄晓军所做的就是改写这个“常识”。

　　51岁的黄晓军是北京大学血液病研究所所长、北京大学人民医院血液科主任。2015年前10个月，他率领团队为近600名白血病患者做了骨髓移植。这些患者的骨髓干细胞提供者，既非配型完全相合的一母同胞——其几率只有25%左右，也不是在骨髓库大海捞针、机缘巧合找到的非血缘捐赠者，而是配型吻合度不高于50%、选择范围更宽的其他亲属，比如父母子女，甚至堂表亲。

　　这种配型不完全相合的骨髓移植治疗方法被称作单倍型移植。由黄晓军及其团队开创和建立的单倍型移植已形成完善的体系，并成为全世界最主流的单倍型移植方式。

　　国际医学界称这种移植体系为“北京方案”。

　　在白血病患者多达400余万人的中国，每年约有5000例骨髓移植，其中一半使用的是这种对供体要求不算苛刻的办法，并且这类病例还在迅速增加。过去10年，有近2万人不再受困于“中彩票”一般的全相合供体寻找，获得了重生之机。

　　“我们这里70%左右的单倍型移植患者都能长期生存。”黄晓军告诉《瞭望东方周刊》，现在还有来自印尼、立陶宛、俄罗斯以及香港地区的国际病人。

　　北京大学血液病研究所无疑已是全世界规模最大的异基因骨髓移植中心。他们的治疗方法，在中国国内被超过50家医疗机构学习沿用。而在意大利、以色列、韩国、马来西亚、伊朗以及港台地区，都有医院在使用“北京方案”。

　　中国80%的白血病患者怎么办

　　15年前，黄晓军还是人民医院血液科“管病房的副主任”，从事骨髓移植不过七八年。

　　以骨髓移植根治白血病的方法，1978年由美国科学家托马斯正式提出，80年代在全世界被广泛应用。托马斯也在1990年藉此获得了诺贝尔奖。

　　“骨髓移植的原理是通过大剂量化疗彻底摧毁患者已经出问题的造血系统，再将供者的健康骨髓植入，让其在这片废墟上生根发芽，重建免疫系统。”北京大学血液病研究所所长助理、主任医师张晓辉向本刊记者介绍。

　　但这种方法对骨髓来源要求严苛——供受双方的人类白细胞抗原（又称HLA）配型必须完全相合、分毫不差，否则就会出现排异现象即移植物抗宿主病（GVHD）——或者洒向废墟的健康种子被视为“异己”，遭遇强烈排斥而无法发芽成长；或者种子疯长，转而攻击寄身其中的土壤，对患者的肝脏、皮肤、肠道、肺和脑等靶器官凶猛打击。

　　“HLA是一系列紧密连锁、与人体免疫系统有密切联系的基因组，被视为人体的‘身份证’。”北京大学血液病研究所主任医师许兰平介绍说，人体的HLA是由两串从父母身上各取一半的基因串组成，因此父母和子女之间均为HLA半相合；而从遗传概率上看，配对完全吻合的几率，只有同卵双生的双胞胎才是100%，兄弟姐妹之间HLA全相合的几率为25%，半相合几率为50%，另外还存在25%完全不合的可能。

　　张晓辉说，全相合概率25%只是理论上的数字。“曾经有一名蒙古族的患者，兄弟姐妹8个，但没有人跟他配型完全成功，最后只能放弃。”

　　而没有血缘关系的人群，全相合的概率只有十万分之一。

　　现实很残酷：一边是HLA配型全相合异常艰难，另一边则是必须全相合才可能让患者逃出生天。

　　那时，HLA配型不合被国际医学界视作造血干细胞移植的禁区，但黄晓军却并不知道。

　　他考虑的是，未来中国大多是独生子女，找全相合的配型会更加困难，必须从半相合配型上寻找突破口。

　　事实上，后来人们熟知的“中华骨髓库”于2001年重启，到2003年，其库容数据才突破10万人份，累计完成捐献造血干细胞仅81例。

　　HLA配型的禁区，在血病患者高达数百万的中国必须被突破。

　　中华骨髓库官方网站前不久发布的数据显示，到2015年9月30日，共有近206万人进行了骨髓信息登记，总计有48732名患者申请过信息查询，而最终实施捐献的仅为5203例。即只有不足11%的患者可以从中华骨髓库找到全相合的供者。

　　黄晓军的估算是，中国有超过80%的患者无法找到全相合的骨髓干细胞来源。

　　而在美国，骨髓库有500多万供者，从中找到全相合配型的几率是70%。德国在骨髓库中找到全相合的几率也在60%~70%。加之血缘关系供者，欧美大约有20%的患者需要单倍型移植。

　　“走通单倍型移植这条路，无论对中国还是其他国家都很有意义，只不过中国的供体缺口更大，问题更急迫。”黄晓军对本刊记者说，如果可以将患者的父母或子女及其他两代以内亲属作为供者，中国才能彻底告别供体来源缺乏的窘境。

　　推倒“隐形之墙”

　　上世纪80年代末，美国曾采用HLA全相合操作技术尝试过单倍型移植，结果只有不足两成患者存活。单倍型移植因此被视为不可能完成的任务。

　　骨髓干细胞中的T细胞，成为难以跨越的屏障。

　　T细胞具有很强的攻击性，犹如“双刃剑”——既会不分青红皂白地攻击患者体内的正常细胞，导致抗宿主病；也能杀死肿瘤细胞，成为患者重建免疫的支点。

　　1999年开始尝试的“意大利方案”，其思路是通过仪器去除供体的T细胞，结果避免了抗宿主病，但杀死肿瘤的效果也不理想，骨髓干细胞很难真正植入并成长而建立起一套新的造血系统。

　　当时，黄晓军并不知道意大利人已在尝试这种思路，他只是觉得不能轻易抛弃T细胞。

　　他把T细胞比喻为一员“悍将”，“脾气虽然暴躁，但战斗力很强，得找到一个可以镇得住它的人并肩战斗，改造T细胞的功能，让它暂时不发威，等过了一定阶段，再让它去对抗恶性肿瘤。”

　　能“镇得住”T细胞的，是一种叫做粒细胞集落刺激因子（G—CSF）的药物。它原本是干细胞动员剂，能将骨髓里的造血干细胞赶到外周血中，以便用于移植。

　　黄晓军告诉《瞭望东方周刊》，他在阅读文献时从各种支离破碎的信息中发现，G—CSF对T细胞的功能有调解作用，能让T细胞降低亢奋，与患者原有的细胞相融。

　　G—CSF让T细胞变“乖”，再加上一种短暂抑制T细胞功能的药物抗胸腺球蛋白药，形成了“北京方案”的雏形。

　　正是在2000年，黄晓军的一个病人经化疗后白血病复发，但找不到全相合的移植供体。

　　“这位患者希望我给他做单倍型移植，因为这可能是他唯一的生存机会。他说即使不成功，也能让我积累经验。”黄晓军说，那时他只做过一些G—CSF单倍型移植的体外实验和动物实验，如果不是有病人对生命的无限渴望和对医生的绝对信任，他的研究可能永远停留在试验阶段，“是病人成全了我的科学梦想。”

　　当时国内外学界视单倍型为“不可能”，学界权威对这一思路并不认可。“我也没汇报，胆子很大，在病人完全同意的情况下就做了第一例单倍型移植。”黄晓军说。

　　借助患者父亲的骨髓，中国首例基于G-CSF的单倍型移植成功。这位病人今天依然活着。

　　“2001年做了5例，2005年之前又陆续做了一些，就这么慢慢做出来了。”黄晓军说。

　　这个团队并非孤军奋战，当他们在世界权威医学杂志上发表做法和数据的时候，去除T细胞的“意大利方案”也在慢慢提升成功率。

　　“也许有人说我是撞大运，但中国、意大利都有了成功的尝试，国际上逐渐认同单倍型这条路是对的。”他说。

　　正是基于这种对于国际学界的重大启示，G—CSF单倍型被评价为世界性的突破。

　　2005年，受到“北京方案”的激励，美国哈佛大学也开始尝试不去除T细胞的模式，不过他们选择了另一种调整T细胞功能的药物环磷酰胺，成本更低，但患者感染和复发率较高。这被称为“巴尔的摩方案”。

　　“尽管我们的机制各不相同，但大家都共同证明了一件事：即使HLA配型只有一半吻合，也可以进行骨髓移植，并取得不逊于配型全相合的移植效果。”黄晓军说。

　　禁区被突破。“我不能说是唯一的贡献者，但至少是共同把这道隐形墙壁推倒的众人之一。”他告诉《瞭望东方周刊》。

　　现在全世界已经接受了这个新“常识”。

　　这三种方案，成为目前全世界单倍型骨髓移植的主流模式，特别是“北京方案”和“巴尔的摩方案”，已是很多国家的借鉴对象。

　　中国人的数据，能相信吗

　　从2007年起，黄晓军越来越多地出现在欧美的血液领域的学术交流活动中，“北京方案”的相关研究论文，也登上了世界最顶尖的医学杂志。

　　欧洲的一位血液领域权威请他去作了两次报告，他自己感觉良好。会后才知道，一些欧美专家质疑，中国人做的数据，能相信吗？

　　“其实这很正常，对一个完全创新的东西来说，质疑声越大，越证明了它的创新性。”黄晓军觉得，国际学界的质疑，反而促使他形成了“建体系”的思路——持续不断地更新，并且搭建起完整的体系，以更多的数据和案例让人家信服和接受。

　　所谓“建体系”，比如最早先做复发患者、30岁的年轻患者，指标不错，但被认为是运气好，随后又做50岁的患者，现在可以做到65岁；原来供者不足，现在范围扩大，供者太多了，又确立了优选原则，2014年，最佳供者的原则也已经被国际血液界认可；而由于患者的个体差异，又建立了分层的个性化方案。

　　在2008年的一次国际血液学会议上，一位意大利专家看到了黄晓军团队作的一份200多例的单倍移植报告，表示要按照“北京方案”来做。这让黄晓军很惊讶——意大利有自己的解决方案，为什么不用呢？这位专家说，“意大利方案”十多年来才做了100例，“北京方案”显然效果更好。

　　“原来我们对外国人的东西特别崇拜，因为西医毕竟是舶来品，但其实他们也不盲目相信自己的成果。这件事情极大地增强了我们的自信。”黄晓军告诉本刊记者，意大利成立了一个多中心骨髓移植协作组，所属的50余家医院全部效仿“北京方案”。

　　在中国，2013年以前，同胞全相合移植占比最多，其后是来自骨髓库的全相合供体。而2014年的数据显示，单倍型移植上升了38%，已占全年移植病例的近50%。半相合供体已是位居第一的骨髓移植供体来源。

　　消灭骨髓移植

　　作为单倍型骨髓移植模式的创建者，黄晓军却说，他的终极理想是消灭骨髓移植。

　　“如何降低植入不成功、GVHD等风险，是我们最想解决的问题。”他介绍说，已将单倍型移植作为研究平台，争取研究并解决骨髓的共性问题。

　　黄晓军团队非常重视以临床为导向的科研实验室建设。2011年，北京大学血液病研究所建立了骨髓移植北京市重点实验室。

　　这个实验室的研究员孔圆告诉本刊记者，他们的主要工作是解决临床中发现的各种问题，并为将来的治疗奠定前期基础。

　　“在接受所有骨髓移植的患者中，会有4%~27%出现植入不良，即新植入的骨髓不能在这些人体内‘生根发芽’，患者最终会死于感染等各类合并症。”孔圆说，植入不良是世界难题，而实验室的研究发现，这与患者身体微环境直接相关。“我们通过体外试验发现，一些药物组合可以促使微环境发生变化。尽管这些发现还处于早期研究阶段，但相信有一天会帮助病人解决根本问题。”

　　“我的近期目标是做更好的移植，但真正的梦想是消灭骨髓移植。”黄晓军说，尽管对于很多血液系统疾病来说，移植是目前唯一有效的治疗手段，但毕竟要冒风险。他的理想是通过现有平台，找到那些影响移植效果、甚至是引发血液疾病的靶细胞，通过细胞免疫治疗治愈患者。

　　老病人经常会问黄晓军：过了这么多年，你的移植水平应该越来越高了吧？

　　“同胞全相合原来的疗效如果是70%，那现在也就是75%，因为每种技术都有瓶颈。我们真正的进步在单倍型上，把原来0希望的这部分人也做到了治愈率70%。”他说。

　　黄晓军觉得，中国与欧美在临床技术上差距不大，区别在于原创的能力。

　　比如“巴尔的摩方案”，即便他并不完全认同其效果，但美国人坚持原创的思路仍让他赞赏。

　　“在学术领域始终有话语权之争。我们在机制和话语权占弱势的情况下，以实际的疗效让国内的医院运用了我们的模式，而非美国模式，并且影响到越来越多的国外医疗机构，这很不容易。”他说，一位以色列专家听说他正在动物身上尝试将“北京方案”与“巴尔的摩方案”结合，提醒他务必坚持自己的方案，“要相信你的方案是最好的，千万别放弃。”

　　“我当然不会放弃。”黄晓军说。

　　《瞭望东方周刊》记者程瑛 刘砚青/北京报道