他汀调脂，小心肌溶症

　　杨老先生82岁，因腰腿痛进行性加重，一周来不能走路并尿少色深红，家人赶紧送急诊住院。家人介绍病史说，老人80岁那年因冠心病做了冠脉成形+支架术，效果甚好。住院期间用阿托伐他汀（阿乐）40毫克每晚1次，出院后改为10毫克每晚1次，一直维持8个月。1个月前出现头晕、腰背疼痛，四肢活动不利。查体下肢不能行走，双下肢肌肉压痛，双上肢不能上抬。当日患者尿量少，5天来尿呈红茶色，肌酸激酶57608单位/升，尿素氮53.9毫摩尔/升，肌酐705微摩尔/升，医生的诊断结果为：阿托伐他汀导致药源性横纹肌溶解症并急性肾功能衰竭。立即停阿托伐他汀，予血液透析治疗，经透析多次才缓和了肾功能恶化。

　　顾名思义，横纹肌溶解症是指横纹肌（骨骼肌）细胞由于各种原因发生坏死溶解，释放肌球蛋白等毒性产物进入血液循环所引起的一系列综合征，是他汀类调脂药最严重的不良反应。自从2001年因西伐他汀（拜斯亭）发生严重肌溶解从市场撤出以来，人们对他汀类药物安全性给予了极大关注。

　　他汀药引发肌溶症与众不同

　　都有应用他汀类药物史 目前报道的几乎包括各种他汀类药物，如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等，都有导致肌毒性不良反应的报告。分析认为，他汀类药物是羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，在细胞代谢中一旦遭致干扰，发生紊乱，就可能发生肌毒性不良反应。

　　不同他汀肌毒性不同 西立伐他汀的肌毒性最大，致横纹肌溶解症的发生率高于其他他汀药10倍，发生致死性肌溶症的危险高于其他他汀药物16～80倍，现已退出市场。

　　肌毒性呈剂量依赖性 大剂量、高剂量可致明显肌病甚至致死性横纹肌溶解症；标准剂量10～20毫克/天引起肌病概率很低，横纹肌溶解症发病率为0.1%～0.5%；阿托伐他汀80毫克/天，发生率为3.1%；普伐他汀40毫克/天组的发生率是2.7%。

　　与合用药物有关 他汀与贝特类、烟酸、环孢霉素、红霉素、罗红霉素、克拉霉素、奈法唑酮等合用，易发生肌病。美国食品药品监督管理局（FDA）2008年警示，辛伐他汀与胺碘酮联用，患者患肌溶症危险大增，辛伐他汀不宜超过20毫克/天；吉非贝齐与瑞伐他汀合用时，他汀类最大血药浓度可升高2～3倍。

　　早期识别横纹肌溶解症4法

　　先辨可疑症状 肌溶症的典型表现为肌肉疼痛、肿胀，重者痉挛、强直；找不到原因的疲劳、乏力及肌肉退化；尿色呈酱油色或浓茶色等。有人称肌痛、乏力和深色尿为肌溶症的三联征，但实际上临床真正见到典型三联征的不到10%。因此早期应该更重视一些可疑症状，如周身乏力不适，似感冒症状，或有低温，自发性弥漫性肌痛，部分肌肉肿胀、触痛，肢体无力、跛行者，均应视为可疑对象。特别是找不到原因，又进行性加重者，如伴有尿少、色深、浮肿及急性肾功能不全等临床表现，一定要查个水落石出。

　　再看易感人群 易发生横纹肌溶解症的人群包括：老年人特别是体质虚弱、体型瘦小的老年女性，多系统疾病的老年患者、接受多种药物治疗的患者，糖尿病患者，慢性肾功能不全患者及长期饮酒者等。

　　三寻用药线索 多种用药的老年人群，除他汀药外，还有抗乙肝治疗的核苷类似物替比夫定和拉米夫定等药；治疗哮喘的β受体激动剂如特布他林（博利康尼、喘康速）等；治疗老年性痴呆（阿尔茨海默病）的胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐等；合用其他调血脂药贝特类药（氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐等），以及常用多种抗生素的老人，均有导致横纹肌溶解症的可能。

　　四查确诊依据 凡有上述3项之一者即应做如下检查：血清肌酸激酶（CK）及其同工酶检查、血肌红蛋白测定、尿液分析、血电解质检测、肾功能和心电检查。横纹肌溶解症诊断依据包括：

　　（1）有使用可引起肌病和横纹肌溶解的药物和诱发因素（如剧烈运动）；

　　（2）有肌肉疼痛、全身无力、恶心、呕吐和尿色异常（黑、红或酱油色、茶色）、肌肉肿胀、痉挛甚至急性肾衰竭等临床症状；

　　（3）实验室检查和血生化检查显示，血清CK＞10000单位/升或高于正常参考值上限10倍，血中肌球蛋白明显升高，出现肌球蛋白尿，即可确诊横纹肌溶解症。如果肌电图示肌病表现、肌肉活检为非特异性炎症性改变，可作为进一步确诊佐证。

　　如果尿量显著减少出现少尿或无尿（每天尿量＜250毫升～50毫升），氮质血症血清肌酐(SCr)≥176微摩尔/升，血尿素氮(BUN)≥15毫摩尔/升，并有酸中毒、水电解质紊乱等表现，即可诊断并发了急性肾功衰竭。现代检测技术，明确诊断并无困难。

　　规范用药，防范药源性肌溶症

　　1.规范用药 什么叫规范用药？就是要明确诊断，药物要针对疾病，要有医生的处方和指导，掌握一定的剂量、一定的疗程及合理的用法，以及严格的疗程和不良反应检测。道听途说、自以为是用药，追随广告或被游医忽悠的用药，都是滥用药，很容易引起不良反应，伤身害命。

　　2.慎用肌毒性药物 可引起严重肌肉损害的药物有150余种。包括他汀类调脂药、防治老年性痴呆（阿尔茨海默病）的胆碱酯酶抑制剂、治疗哮喘的β受体激动剂如特布他林等，一定要慎重使用。不是不可以用，而是要根据正规医院的处方，得到专科医师的指导，确保安全用药。

　　3.听从医生指导 医生不仅会告诉你服药方法、剂量，还会帮你发现不良反应的早期症状，特别是那些较轻微且无特异性的症状，包括乏力、全身不适、自发肌痛、跛行等，准确地指导你什么时候该查血，什么时候该验尿，最重要的是让你了解不同药物的特点以及药物之间的相互作用等。

　　4.要从小剂量开始 老年人用药都要从小剂量开始，《中国药典》规定，60岁以上的老年人用药量应相当于成人用药量的3/4；对80岁以上的老年人，只能给予成人量的1/2。就他汀类药来说，一般人每晚服20毫克，老年人只能10毫克；如果80岁以上，最好5毫克，才更安全。其他药也应以此类推。

　　5.尽可能避免联合用药他汀类药物经肝脏一系列酶代谢后经粪便排出，如果同时服用了影响某些酶活性的药物，他汀类代谢必然减慢，血药浓度就会升高，引起横纹肌溶解症的危险性即会增加。就是说，若同时服用环孢素、维拉帕米、酮康唑、烟酸肌醇酯、阿西莫司、红霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等药物时，即应特别小心，必要时请医生帮助选用。再如，同属调血脂药的贝特类药（氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐等），没有必要与他汀类药物合用。

　　6.基础病多更要小心 凡有三高症、肝肾功能不全、哮喘、抑郁症、老年性痴呆、骨质疏松、退行性关节疼痛的高龄老人，尽量避免使用上述肌毒性药物，必须使用时，一定要预先做好检测评估再用。

　　□济南市第一人民医院主任医师 王有国