揭秘记忆的征途 记忆的改写

　　科学的车轮永不停歇地滚滚前进，在探索学习记忆奥秘征途上的科学工作者们也不会满足于前一次胜利，好奇心依然在驱使人们探索地更深入、更细致。

　　记忆的储存

　　人的大脑中没有硬盘，没有闪存，却拥有着近乎无穷无尽的记忆。例如一个来自美国的孤独症患者金·匹克，他可以准确无误地记住超过9000本书的内容，只要是听过一遍的曲子便能终身一点不差地演奏出来。很显然，神经元拥有储存信息的能力，可是人的神经元在正常情况下终其一生都没有明显的数量和结构改变，那它是用什么方法编码、存储这些信息的呢？就算知道了与学习记忆相关的脑区，不知道其中的神经元运作机制的话，记忆的奥秘只不过是从一整个黑箱子变成了一串黑箱子而已，勇于探索未知的科学家可是憋足了一口气非要把这个这个黑箱子里面每一个零件都拆出来仔细观察一遍不可呢。

　　其实在二十世纪初，就已经有一些科学家隐约找到了神经元或神经通路发生变化的证据，1923年，也就是莫莱森出生前三年，一个叫卡尔·莱施利的美国心理学家就在对猕猴学习记忆的研究中提出了神经系统可以发生变化的理论。可在那时，主流学界的理论是神经系统就像是一台线路复杂的计算机，神经元就像是其中的硬件系统，它们可以加载不同的程序，但是本身不会发生变化。所以在那个时候，莱施利的理论孤掌难鸣，并没有被同行所接受。

　　神经元的潜力

　　到了二十世纪后半叶，人们有了更强大、更精细也更便捷的工具来探索生命的奥秘，电生理进入它发展的黄金时期。有了电生理技术的支撑，科学家们就可以观察到神经元更细微的变化，神经元固定不变的思想开始受到了挑战。1959年，两位研究视觉神经机制的北美科学家大卫·休伯尔和托斯坦·威泽尔做了一个实验：它们把猫的一只眼睛从出生起就缝合起来，于是这只猫从睁眼开始就只能“一目了然”地观察这个世界。等这只猫长大以后，它们检查了其大脑视觉处理区域是否发生了什么变化。结果令人吃惊，它大脑中原本平均分配给两只眼睛的神经通路现在百分百地分配给了当初没有缝合的那只眼睛，而那只被缝合的眼睛与大脑的连接则几乎消失了。这项研究不但开启了神经科学当中重要的“双眼竞争模型”研究，同时也以它精妙的设计无可辩驳地证明了神经系统确实是可以发生变化的。后来，科学家专门发明了一个词叫做“神经可塑性”（Neuroplasticity）来表示神经元这种可以发生变化的潜力。

　　既然神经元和神经系统是具有变化潜力的，那么人们就会很自然地联想到这种变化可能就是记忆形成的生理基础。于是科学家们迅速行动起来探索神经可塑性的规律。功夫不负有心人，1973年，两位科学家Bliss T.V和Lomo M在高频电刺激家兔海马神经元后，发现这个神经元会变得更容易兴奋，而且这种状态可以维持几小时乃至几周时间，这种效应被命名为“长时程增强”（Long-lasting potentiation，LTP）；九年后，另外两位科学家M.Ito和M.Kano在研究小脑的某种神经元时发现了与长时程增强相反的效应——“长时程抑制”（Long-lasting depression，LTD）。

　　这两种长时程效应的发现令神经学家们欣喜若狂，它们的表现与记忆是如此相似，都可以改变神经元，都可以持续一段时间，都会在刺激停止一段时间后消失。那么在学习记忆的过程中，是否确实涉及这两种效应呢？1974年，当今还在世的最伟大的神经学家之一，神经学界泰斗级人物，美籍奥地利科学家埃里克·坎德尔为这个问题找到了答案。直到今天，坎德尔发现的分子信号通路依然是学习记忆分子机制研究当中最经典的信号通路之一，也正是因为肯德尔对学习记忆机制研究的巨大贡献，他与另外两位科学家共同荣获了2000年的诺贝尔生理及医学奖。

　　记忆的改写

　　尽管取得了无数的进步，但是记忆的黑箱却还远远没有被洞明，如果说学习记忆是一座高峰的话，现在的我们还只是在山麓徘徊而已。到目前为止发现维持时间最长的长时程效应也不超过半年时间，这很难解释那些终身难忘的记忆。此外，虽然有一些大脑损伤的病例会出现丢失一部分记忆的情况，但是时至今日，也没人说得清记忆究竟是储存在整个大脑中，还只是固定存储在某几个位置上，近期的研究倾向于认为大脑前额叶皮质是记忆存储的核心区域，不过这种理论还需要更多证据的支持。而更本质的问题，记忆是如何被编码的则更是让人一筹莫展。

　　进入21世纪后，生物学有了更长足的发展，许多前人难以想象的新工具、新方法被开发出来。借助于钙成像技术和双光子显微镜，我们可以像科幻片里一样很直观地看到信号顺着神经纤维传递；利用经过特殊改造的腺病毒和狂犬病毒，我们可以很轻松地在活体上标记、追踪我们感兴趣的神经纤维和神经信号；通过光遗传技术，高度特异地操控某一类乃至某一个神经元得以成为可能。种种进步都在宣告着一个神经科学研究新纪元的到来。

　　比起需要亲自手绘神经元形态的前辈们，如今拥有这些新技术的科学家们可以做更多更有意思的实验。看过《盗梦空间》或是《全面回忆》之类电影的朋友们可能会觉得其中植入虚假记忆的技术非常引人入胜，而在今天，聪明的科学家们已经采用种种手段将这种科幻变成了现实，这也从一个侧面说明了想象力总是人类科技进步的指路明灯。

　　在众多制造虚假记忆的尝试当中，日本生物学家利根川进可以说是其中的佼佼者。他一开始的研究领域是免疫学，并由于发现了基因编码抗体的机制而获得了1987年的诺贝尔生理及医学奖。然而在此之后他忽然又对神经科学产生了浓厚的兴趣，进而完全终止了他在免疫学研究上的工作，全身心投入到了探索学习记忆奥秘的挑战中来。

　　操纵记忆

　　利根川进之所以敢于尝试制造虚假记忆，是因为他的实验室和团队掌握了一种复杂却极为有用的科研工具——光遗传（Optogenetics）。光遗传的原理比较简单，就是通过一些基因操作的手段将一些对光敏感的蛋白质，比如说紫红质通道蛋白（Channelrhodopsin，ChrD）表达在自己制定的神经元上，同时给实验动物，比方说小鼠植入光纤。这样，只要一开灯，小鼠那些表达ChrD的神经元就会兴奋起来，从而给它们的下游神经元发送信号。光遗传技术的发明让神经学家们只要摁摁开关控制灯光的有无就可以随心所欲地让自己感兴趣的神经元兴奋或抑制，同时却对其它神经元毫无影响，效果立竿见影，简直是再理想不过的工具了。

　　工具虽然好，但是要完成植入虚假记忆这一壮举，还需要严密的计划和大量的工作。利根川进的团队对此采取了一种“三步走”策略。

　　第一步，他先建立了一种叫做“空间恐惧记忆”的行为范式，这实际上是经典条件反射的一种变体——小鼠会被带到一个特征鲜明，比如说墙上涂抹着某种鲜艳颜色的房间中，然后可怜的被试小鼠会在这个房间中遭遇几次足部电击。虽说一朝被蛇咬十年怕井绳，但很多时候动物就是要在同一个地方多跌倒几次才会接受教训的。小鼠也是这样，如果只是偶尔一两次在这样的房间中遭受电击，小鼠第三次可能还依然对这个房间无所畏惧。只有经过长期多次的反复训练，小鼠才会知道在这样的房间里会遭受电击。于是不用电它，它在这样的房间里也会心惊胆寒。接下去就是有趣的部分了，利根川进的团队在小鼠第一次在这样的房间中遭受电击时，就利用一种叫做Tet-on系统的基因学技术在小鼠海马区那些在小鼠受电击过程中比较活跃的神经元上表达ChrD——他们把这个过程叫做“标记”。我们已经知道海马区是记忆形成的关键脑区，而小鼠在这样一个特征鲜明的房间中遭受电击一定会让小鼠产生记忆，在这种时候海马区活跃的神经元势必与“在特色房间内遭受电击”这个记忆密切相关。就仅仅电了这么一次，小鼠当然不会记得很清楚，过几天后，小鼠还是像啥也没发生过一样地在这个房间里随意玩耍。这时候，利根川进的团队点亮了控制小鼠神经元的灯，灯光一亮，那些被标记的神经元就被再度激活了，那一刻，小鼠突然回想起了那种曾经支配它的恐惧——那个特色房间内的小鼠无不立刻吓得僵在原地。

　　这个实验不但证明利用光遗传技术适用于学习记忆的研究，而且成功地唤起了小鼠本来已经几乎遗忘的记忆，换句话说，利根川进的团队成功地操纵了小鼠的记忆。

　　制造虚假记忆

　　第二步，既然我们可以操纵已经存在的记忆，那么是否可以用类似的方法制造本不存在的记忆呢？这次的实验设计也很精妙。这一次，利根川进的团队同样还是先让小鼠在一个特色房间（就叫它房间A吧）中愉快地玩耍，并且标记其在此过程中活跃的海马神经元。显然，这些活跃的神经元只和对房间A特征的记忆有关系。过两天后，小鼠又被带到另一个与房间A截然不同的房间B内。在这个房间B里面，被试小鼠惨遭足部电击，但是研究人员在电击的同时还开了灯，激活了那些被标记的神经元。然后，研究人员再把小鼠放回他们先前愉快玩耍的房间A内，这时候，神奇的事情发生了——小鼠在那个完全无害的房间A内表现出了巨大的恐惧。这就是说，在B房间内同时遭遇电击的同时激活那些与房间A的记忆有关的神经元，导致小鼠误以为它是在房间A内遭受了电击。用更加科幻一点的说法就是小鼠被植入了一段在房间A内遭遇电击的虚假记忆。

　　从此以后，至少在小鼠身上，植入虚假记忆已经不再是电影当中科学幻想了。

　　第三步，既然记忆可以被伪造，那么这种虚假记忆是否能被再度覆写呢？这次，他们大大复杂化了自己的实验，并且一律使用雄性小鼠做实验。首先，这一次小鼠会在一个它很熟悉的房间中遭受电击，这时候标记的神经元就可以认为基本上只和遭受电击的记忆有关了。过两天后，小鼠被带到了一个被分成若干区域的特殊房间中，这个房间每个区域都有各自鲜明的特征，但小鼠不知道的是，其中的一个区域已经被研究人员悄悄指定为“目标区域”了。于是在测试时间内，小鼠一旦“误入”这个目标区域，研究人员就会开灯勾起小鼠被电击时的恐惧记忆。果不其然，“被迫”回忆了几次“伤心事”后，小鼠就对那个目标区域敬而远之了。又过两天，小鼠回到那个它熟悉的房间，这一次等待它的不是电击，而是与几只年轻漂亮的雌性小鼠度过一段快乐时光。可是不解风情的研究人员在这只小鼠约会的过程中开了灯，再度激活了那些被标记的神经元，这下子会发生什么呢？过两天后，小鼠重新被放入特殊房间中，这次，研究人员又给它另外指定了一个目标区域。同样的，一旦小鼠进入目标区域，研究人员就会开灯激活那些神经元。于是有意思的一幕发生了，这一次，海马区那些被标记的神经元被激活后，小鼠的恐惧感大大降低了，甚至有一些小鼠反而“爱上”了那个目标区域。这就是说，这次利根川进的团队不但成功植入了一段虚假记忆，而且之后还把这段恐惧的虚假记忆逆转成了比较愉快的记忆。

　　不得不说，很多时候，幻想距离我们真的并不遥远。

　　唐骋