精准治癌

　　基因大数据走向大众，精准医疗迎来前所未有大变局。

　　在中国，至少有6亿人口曾经感染过乙肝病毒，1亿人左右成为病毒携带者，其中，约3000万成为慢性肝炎患者。

　　江苏安泰生物技术有限公司董事长、泰州新康基因数码有限公司首席科学家闫小君解释说：“究竟属于6亿分之一、1亿分之一或者3000万分之一，甚至更不幸，成为其他肝硬化或者肝癌患者，主要取决于个体免疫系统差异。”

　　若要阻断乙型肝炎病毒感染持续的可能性，最治本的方法即早期介入，清除病毒。相比药物治疗，精准医疗概念下的“靶向细胞免疫治疗法”正成为焦点。

　　近年来，致力于此研究的闫小君告诉《二十一世纪商业评论》（下称《21CBR》）记者，其原理就是以自体免疫细胞“定向”修复免疫缺陷，治疗方法的改变只是表象，实质是技术发展重塑医疗理念，继而实现医疗全流程的再设计，比如，肝癌应定义在哪个病变阶段，出现临床症状还是慢性肝炎时期？这就直接决定治疗进入的时间。

　　“现在的癌症治疗，大部分是出现临床症状后的被动介入，而细胞治疗的逻辑，更接近于‘治未病’，不再是治疗一种疾病，而是扼杀一种患病的可能性，所有介入是一种主动行为。”这正是闫小君在精准医疗时代的期待，受益于基因测序、大数据和云计算技术的“三流合一”，期待距离实现正越来越近。

　　一药勿千用

　　如今，影像学的诊断已能发现肿瘤，随后选择不同治疗方法，包括手术、放疗、化疗、中医药。残酷的现实是，中国每年约300万的新发肿瘤病例，其中200多万人只能面临治疗失败带来的死亡，中国工程院院士、中国协和医科大学副校长詹启敏曾经公开表示：“全世界对肿瘤疾病的了解远远不够，中国的问题是，发病率与全世界接近，死亡率却远高于国际水平，我们对于冰山下的‘冰床’知之更少。”

　　数据显示，西方发达国家肿瘤早期诊断平均在50%以上，欧美个别国家甚至可达到70%-80%，中国只有20%，治疗显得被动而盲目，每一个临床病人被施予“一药千用”的治疗方案，糟糕的是，由于个体化差异，药物起到的实际效果恐怕不到50%。

　　主流的循证医学更多仰仗于统计框架下的中位数与群体平均值，《颠覆医疗》作者埃里克.托普认为，循证医学强调，严格试验条件下大规模随机对照、双盲测试以及安慰剂对照的临床试验，依据来自于病人的主诉、临床症状、生理生化指标、影像学的改变，依此进行的诊疗方法，只能有利于一个抽象的群体，却无法惠及具体的个人。未来，治疗真正的焦点应该精准投向具有差异化的个体。

　　闫小君告诉《21CBR》记者，T-DC细胞治疗技术（或靶向树突细胞免疫治疗的核心就是定向，即针对某一类具体病种或者某一个具体对象，利用靶向物质修复或者重建免疫系统功能。如果说，化疗是正常细胞和癌症细胞一起杀死的话，靶向物质激活的DC细胞则更精准地组织防御或者攻击癌细胞。记者在泰州中国医药城见到闫小君时，他正与病人吴菁（化名）的父亲通话，询问吴的身体状况。

　　2014年，罹患急性淋巴白血病的吴菁，通过“细胞治疗”获得好转，恢复了正常生活。“从结束治疗到现在，差不多1年时间，没法确定是否治愈，从定期检查来看，指标非常正常，”闫小君说，“如果3-5年不再复发，可基本确定治愈了疾病。”

　　细胞治疗领域分为两大类，免疫细胞治疗与干细胞治疗，闫小君的安泰生物专注前者。形象来说，免疫系统堪称人体卫队，抵御外来微生物，清除体内变异细胞或组织；而免疫细胞又可分为效应细胞与树突细胞，前者是免疫系统中的士兵，直接发生作用；树突细胞则是系统的枢纽，指挥效应细胞发挥防御作用。

　　以治疗乙型肝炎为例，细胞治疗的逻辑，是研究如何令树突细胞能够认知乙肝病毒，即检测到病毒细胞的表位信息，并且指挥效应细胞清除体内病毒；同样，向树突细胞提供白血病细胞的表位信息，就可以用同样原理清除并治疗白血病。

　　2014年9月，闫小君见到吴菁时，她已结束放疗，效果不佳且持续性高烧，且被确认属于病原微生物感染，并且伴随基因融合，产生了潜在白血病细胞。基于病因学分析，在细胞治疗方案中，闫小君设置了2个“靶点”进行治疗：清除病原微生物以及带有突变基因的细胞。在治疗的同时，进一步控制预防复发的可能性。

　　闫小君说，他们所发现的治疗白血病特异性靶向物质，已为600多个成人病例注射治疗，治愈率50%-60%。与白血病相比，HPV（人类乳头瘤病毒）治愈率更高，这是闫小君20年前尝试的第一个细胞治疗项目，他本人是国内最早从事基因诊断技术研发和产业化的科学家之一，2005年，安泰成功制造了首批HPV基因分型芯片。

　　“HPV的特殊性在于，持续感染的时候，病毒本身发生突变，致病能力增强，”据闫小君介绍，分析HPV病毒时，需要分为3个步骤：首先，通过液态基因芯片分析法感染HPV病毒是否属于高危亚型；第二步，对所感染的HPV病毒进行基因检测，分析其基因突变的发生情况；第三，利用细胞分子学手段，检测宫颈粘膜上皮细胞内癌基因和抑癌基因的突变情况。

　　“所谓个性化医疗，并非一查出阳性就要清除病毒，而是基于精准评估以决定是否干预，采取什么样的方法进行干预。”闫小君笑言，这就是20年前“精准医疗”的临床案例，“在治疗后再进行取样分析，确保清除干净，也要保持随访，防止因取样原因漏查。”

　　早期HPV病毒复发率高达70%，使用细胞治疗后可以将复发率降低到20%，之所以降低，即依靠精准检测选用了更精准的靶向物质，当采用其原创的单表位多聚抗原肽（Single Epitope Multiple Antigen Peptide，SEAMAP）筛选合成技术后，复发率更是一路降低到5%。

　　在闫小君看来，细胞治疗在慢性肝炎、白血病或者其他肿瘤治疗领域的应用，同样会延续HPV的发展路径。

　　从30亿美金到免费

　　细胞治疗中，靶向物质的精准至关重要，其应用的前提是，病患体内存在“靶点”，其中，EGFR基因突变即与癌症的发生相关。患者基因突变是小概率事件，只有约30%的发生率，如果不顾及“靶点”是否存在，即可能存在靶向药滥用（可参考本刊2013年3月刊报道《滥用靶向药》）。美国食品药品监督管理委员会（FDA）规定，基因检测是靶向药物治疗的必要前提，只有相应基因突变的患者，才能成为靶向治疗的适用对象。

　　闫小君告诉《21CBR》记者，不论是方法学角度或具体靶点上的分析，靶向物质特异性好的前提，一定是以基因检测的精准与稳定性为基础。

　　就基因检测技术而言，大致分为三个阶段，分别以PCR（Polymerase Chain Reaction，聚合酶链式反应）、基因芯片与基因测序的出现为节点。其中，基因测序完全精准分析基因序列，准确度最高，想象力最大；而芯片分析技术，现主要适用于分析某一个特定结果，比如诊断一个人体内有无乙肝病毒，就没必要将其个人基因组提取出进行全测试，只要针对乙肝病毒，用PCR加芯片分析即可，芯片分析技术和测序技术相比的优势在于高通量，劣势在于假阳性率略高。

　　弘晖资本合伙人余同乐深耕医疗领域多年，他告诉《21CBR》记者，从基因诊断角度看，三种技术在各自适用领域均拥有巨大市场机会，“现在人体上可查的3000多种指标中，很多常规指标运用传统方法测试，准确性稳定、成本低且便捷，短期内不会被替代。”以PCR平台为例，诸多产品已完全国产化，成本正持续降低，“最早期，实验室一个人一天只能出几个标本，就测几个位点，效率极低，现在从扩增到检测，都已实现全自动工作，芯片技术的成本也正趋于合理。”

　　唯有基因测序依然成本高企，同时最具想象力。一般来说，一次基因检测的成本主要分为三块：试剂、人工、仪器。余同乐分析道，基因测序采用大量计算分析，精密仪器与耗材的高成本不可避免，上游仪器设备现在被进口品牌垄断，国外代表性的二代测序设配制造商包括Illumina、Life technologies、罗氏等，“国产设备水平不稳定，如果说国内基因测序在应用层与国际有1-2年的延迟，在产品上可能有5-10年的落后。但是，国内厂商正大规模投入设备与耗材的研发，一旦实现国产替代，成本将持续下降，现在一个标本测试收费几千元，以后可能跌破千元。”余同乐说。

　　“我们通过跟国外厂家合作，已可以自己生产试剂。”达安基因大众基因产品负责人陈英杰兴奋地告诉《21CBR》记者，试剂批量生产后，试剂成本可以被大大压缩，但他以商业机密为由，拒绝透露具体比例。

　　种种迹象表明，基因检测已经具备相当的降低空间以推向民用市场，尤其，随着第二代基因检测技术的普及，测序效率已大幅度提高，测序费用明显降低。根据Markets&Markets的报告显示，2014年二代基因测序的全球市场达到25亿美元，预计2020年将达到87亿美元，复合增长率达23%。

　　华大基因执行总裁尹烨告诉《21CBR》记者，1990年到2003年，全球第一例个人基因组数据测序，其成本超过30亿美金；等到2006年第二代测序技术出现，成本降到约1亿元人民币左右；华大完成了第一个中国人基因组测序计划，当时在深圳耗资数千万元人民币。

　　“到今天为止，一个人的全基因度测序试剂成本已降到1000美金以下，其分析成本则低于试剂的成本，”尹烨分析说，“以后一旦降到100美元就能检测全部22000个序列，将来读取一个基因的成本可能才几厘钱，几乎已经免费了。”可以说，“摩尔定律”已在生命技术领域重现，美国奇点大学生物技术和信息学项目负责人Raymond McCauley公开宣称，2020年，DNA测序的价格比“冲厕所”还便宜。

　　在中国，基因测序的商业化普及浪潮已经开始。

　　中国的乳腺癌发病率正以每年3%的速度增长，已高居女性肿瘤发病率的第1位，而患病高峰期平均年龄仅为45~55岁，比国外平均年龄低10岁。卵巢癌已成为女性死亡率最高的恶性肿瘤。针对两大女性肿瘤，达安基因已推出了多款产品，其中女性9个乳腺癌易感基因位点的检测产品，定价为580元，“这是实实在在关乎性命的事情，我觉得应该比那些外卖、打车的痛点更实在。”陈英杰说。

　　为使基因检测产品的定价降低到千元之内，达安基因甚至学习互联网企业的思维，以互联网为主要媒介进行传播销售，邀请90后创业者马佳佳等进行宣传，压缩中间渠道的成本。“产品利润只能说是微利，主要是需要一款产品来普及基因检测。”陈英杰坦言，市场方兴未艾，达安基因正需要一款“杀手级”产品切入民用市场，获得“入口”资源，其中的一大关键就是数据。

　　基因大数据

　　随着基因测序价格越来越低，越来越多的基因数据将积累起来，基因技术对健康的影响，正变成计算和分析的能力问题。基因测序技术的革新、生物医学分析技术的进步以及大数据分析工具的出现，正成为推动精准医疗的核心力量，这也为治癌提供了新助力。

　　尹烨解释说，一滴血能查所有的基因，问题是哪个基因和哪个病对，这是一个长期研究的过程，“一滴血查22000个基因，肯定是准的，但是不是就有这个病，这是另外一件事。”闫小君向《21CBR》记者解释说，只要建立大量基因数据库，未来不必非要个体全部具体的碱基都要测试出来，才能做分析，只要取其差异化的部分，跟已知的进行对照即可，“一旦实现自动化匹配对照，实现基因测序的大数据化，将非常非常之厉害，检测也能实现样品的小型化，可能一滴眼泪、一点唾液就能进行分析。”

　　如何及时获取、结构化整合、快速分析这些数据，并与临床数据相结合，正成为当前首要解决的问题。“这不光是基因公司的事情，还需要其他行业的参与者共同开发。”尹烨说，2015年10月下旬，华大基因即联合英特尔、阿里巴巴，由IT企业、基因和生命科学机构及公有云服务提供商联合打造精准医疗云平台——BGI Online。

　　BGI Online是一个简单高效安全的基因数据分析平台，旨在为研究机构、药厂和临床实验室等用户，提供基因组学的数据和应用，满足行业需要。作为开放科学的平台，BGI Online准备吸引第三方的应用开发者和数据分析服务厂商，将他们的应用整合到公共资源中。生命科学领域数据爆炸式的增长，对海量数据的计算、存储和分析提出新的挑战，华大基因已在深圳、香港、北京和武汉等地建立多个大型生物信息超级计算中心，此前与英特尔有过多次合作。

　　精准医疗概念下的精准预防、精准诊断以及真正的个体化治疗，普惠化的基因测序是其基础，“所谓的精准预防，就是通过基因层级的切入，判断先天患上哪一种疾病的风险比较高，肺或者胃哪部位出现问题，事先预防；再说诊断，癌症完全是基因突变造成的，借助基因检测，可以精准识别突变的细胞是什么，再采取相应的措施，才能事先个体化地治疗。”陈英杰这样解释说。

　　尹烨预测，以现在测序的“超摩尔定律”、云计算的技术进展，2020年，完全可以在20小时甚至8小时内完成一个人全部基因组的检测工作，“如果我们测序，可以在2个小时以内完成一个人全基因序列，1小时之内把数据全部用英特尔硬件系统生出一个数据，再传达到阿里云上，阿里云可能再花点时间把这个报告所有的注释做完，供医生下载、给病人交互，今天谈的精准医疗将再也不是无本之木。”

　　在闫小君看来，一旦精准医疗全面铺开，整个医药产业将会发生颠覆性影响，包括小分子药物研发在内的医药领域，靶向化将成为重要趋势，对治癌影响尤其巨大，“再研究广谱、副作用很大药物市场前景就有限了，当下常用的药物，比如治疗肿瘤的化疗药物，有部分会被淘汰掉，甚至有的种类再便宜也不太会有人愿意使用。”

　　尹烨预计，以后患者去医院看病，检测的费用可能越来越低，医生应该是越来越贵，“因为提供给患者的信息会越来越多”。

　　目前华大基因的产品和服务围绕“一生一死一感染”，生是“出生缺陷”，死是“肿瘤治疗”，感染则是“未知病原的检测”，检测服务收入是主要的收入来源，比如其无创产前基因检测等贡献了大量的利润。在未来，华大基因追求的主要商业模式不是检测，后续的整套关于精准医疗、精准防疫的解决服务方案将是其商业模式的核心。

　　现实的瓶颈仅仅在于如何扩大样本数据库的容量。

　　尹烨告诉《21CBR》记者，预计到年底，全球个人基因组数据可能将达到1万-10万人的级别，而基因数据库数据越多越好，最基础的门槛至少要有1万例，“尤其中国人南北方加起来13多亿人口，一定是需要百万级别的数据，才可能接近我们所要求的精准。”

　　要将精准医学的各项技术推广，GE医疗大中华区生命科学事业部总经理李庆认为，困难和瓶颈在于，检测样本量不足导致的运营高成本和普通民众对这项技术的需求度，至少当下来看，基因检测只是一个加分项，不是决定项，其向大众推广仍处于教育普及阶段，“如果安吉丽娜.朱莉不切乳腺，恐怕很多人都不知道基因检测是什么，还好朱莉给切了，像我们把能切的都给切了，别人也不知道。”尹烨这样风趣地表达大众推广的困难。

　　尹烨认为，1000美元是一个临界点，当成本降低到1000美元时，便会有一些先行者、极客、高收入者愿意尝试，先行者会为后面普及提供基础数据积累，而这正在发生。他预言，中国拥有着13亿的人口基数，短期内完成100多万的基础数据积累存在着很高的可能性，这将是医疗领域一个新时代的标志。

　　本刊记者 韩璐 姜中介

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