守护神

　　制药行业的新领导层正在最终适应世界上最著名的药品定价和准入仲裁机构——英国的国家卫生与临床优化研究所（NICE）。大卫·海斯蓝教授（他的学术医药职业生涯开始于英国国民卫生服务体系（NHS）内的农村全科医生）2013年4月成为英国国家卫生与临床优化研究所主席，接替了直言不讳的迈克尔·罗林斯，而罗林斯独自一人将健康技术评估的使用制度化，推动了英国以及其他许多国家的医疗实践中的药品使用决策。

　　过去18个月，这位谦逊而又温和的“医生之父”备受公众质疑。哈斯拉姆对《药品价格监管计划（PPRS）》（1月开始实施）做出了颇具争议的修改，目前正在与政府、行业和其他利益相关方进行的漫长协商中扮演重要的角色，此次协商的对象是一种新兴的基于价值的评估（VBA）工具，这种工具旨在阐明英国卫生与临床优化研究所有关英国国民医疗服务体系新药品报销的指导准则。上个月，哈斯拉姆帮助审查了英国国家卫生与临床优化研究所就一种孤儿药物提出的第一次建议，采用一种新型的高度专业化技术（HST）流程来加速医疗需求未得到满足的领域中的药品供应决策。然后，公众不断质疑英国卫生与临床优化研究所采取的癌症药品评估方法，由于目前行业实验室出现的许多新疗法非常复杂，而且药效没有得到证实，这种方法成为了标准成本效益度量指标的活靶。

　　哈斯拉姆做出的其他重大的承诺包括利用定制化评估产生的新收入来扩大英国卫生与临床优化研究所的国际活动范围，以及为其他健康技术评估机构提供咨询服务。印度喀拉拉邦妇产科医院护理指南项目、越南健康技术评估能力建设支持以及塞浦路斯的临床实践指南的实施项目只是英国卫生与临床优化研究所走向海外的几个例子。

　　噪音

　　在接受《药企经理人》的访问过程中，哈斯拉姆承认他经常成为众矢之的。“我的工作是帮助英国国民医疗服务体系(NHS)把钱花在刀刃上。在这里工作的所有的人都是这样的。我们必须认识到，我们的每一分钱医疗支出都只能支出一次。我们想要而且应该从这种支出中获得真正的利益。”

　　作为一名医生，哈斯拉姆直言不讳的指出，他最关心的是受到英国卫生与临床优化研究所决策影响的每个病人的福利。他对患者利益的定义是非常广泛的，包括通过媒体发出倡议的人或者担任顾问委员会专家成员的人、患有英国卫生与临床优化研究所正在研究的疾病的患者——甚至还包括因为处境特殊而无法直接从新药品或医疗器械普及中获益的默默无闻的人。“我们的一个关键职责就是识别每一次技术评估的结果如何影响其他医疗资源。这笔钱还可以用在其他什么地方？谁将被忽视？”

　　当被问及英国卫生与临床优化研究所是否能够逃脱英国媒体有关“不让病重患者获得救命药品”的指责时，哈斯拉姆笑了。他说，他无法决定媒体是否会停止使用这样的头条新闻来引发争论，同时他也指出，媒体往往发布相互矛盾的信息，最终让公众一头雾水。“我们经常发现，英国卫生与临床优化研究所在报纸的头版头条中受到批判，但是在报纸内页，却又报道说国民医疗服务体系应该对不遵守英国卫生与临床优化研究所的指导准则负责。”哈斯拉姆说。“我过去认为鱼和熊掌不能兼得，但是显然一些媒体从业人员确实是这样做的。”

　　他以更加严肃的语调承认，患者权益倡导者起到了重要作用，他们不断游说，而且经常提出棘手的问题。“始终都会存在压力集团，他们专注于特定的疾病和特定的药品。他们会大放阙词，而且他们有权这样做——这就是他们的工作。但是英国卫生与临床优化研究所和我要对所有那些不发声的人负责。当最强音胜出时，沉默的大多数会被出局，所以我们必须要做的是兼顾二者。”

　　新手

　　哈斯拉姆意识到，罗林斯（从1999年4月到2013年3月，担任英国卫生与临床优化研究所创始主席一职长达14年）是前无古人，后无来者。他并不回避比较，但是他指出：“想要成为另外一个罗林斯简直是不可能的事情。他是独一无二的。他是药品和药品使用相关问题的许多方面的世界权威。我从来都没有想步他后尘。实际上，我目前的工作与他不同，因为机构本身在变化，这是意料之中的。”

　　哈斯拉姆解释说，英国卫生与临床优化研究所现在承担着非常多元化的使命，而他发挥了自己早期作为普通科医生的优势，在担任普通科医生时，他习惯于将每一种疾病都视为不可想象。英国卫生与临床优化研究所最初建立于1999年，宗旨是解决药品的“邮编处方”问题，因为英国国民医疗服务体系内的药品使用存在许多地理差异。如今，该机构的任务包括新药品评估、制定临床指导准则或者制定社会医疗中的质量标准。

　　哈斯拉姆表示，当英国卫生与临床优化研究所的职位出现在他眼前时，他意识到这个岗位不仅仅是技术评估。“英国卫生与临床优化研究所是一家拥有特别广泛的使命的组织，我们不仅要处理孤儿药，还要在家庭环境中提供姑息治疗。正是这么广泛的职责范围让我觉得我的医生背景可以起到作用。”哈斯拉姆解释说。“作为一名普通科医生，你不知道接下来会发生什么。下一个走进来的患者会追问你药品的任何方面。全科医生的技能是倾听并且与患者合作了解他们的担忧和期望。他们生活中面临的问题的原因。这正好适合我作为英国卫生与临床优化研究所主席的角色，不论是与政府部长、企业经理人、患者团体、新闻记者还是任何其他人会谈。我必须要做的第一件事就是了解他们从哪里来。”

　　第一年：晴天霹雳

　　哈斯拉姆知道，他在2013年4月入职后将要面临的最大的挑战就是为患有多种疾病的患者制定指南，他说这一指南涵盖了大多数患者人口。“努力找到最佳的途径来为每一个患者保证指南的质量是很困难的事情”，但是他认为这是英国卫生与临床优化研究所的职责所在。根据患者身上的差异收集专门的证据以及进行针对性的分析一直都是医学界的一个关切点，因为实际上不存在“一般”患者这个事物。英国卫生与临床优化研究所对付这些差异是游刃有余的，他不仅通过聘请企业进行额外的数据处理来根据患者的特征研究成本效益的差异方式，而且还提出了“优化”的建议。这些建议往往推荐给被认为最有可能受益的患者子群体使用。2014年7月之前完成的532项技术评估建议中有近五分之一的建议都采用了这种优化模式。

　　哈斯拉姆告诉《药企经理人》记者说，他汀类药品的审核提出了一些事先没有预见到的问题。英国卫生与临床优化研究所并不是第一次审核他汀类药品。于今年7月确认的最新他汀类药品指南将他汀类药品处方的风险临界值从20%变为10%。临床指南的调整使得数百万国民医疗服务体系内的患者有资格获得他汀类药品的治疗。此举让英国卫生与临床优化研究所再次成为新闻头条，但是这次媒体指责的是英国卫生与临床优化研究所没有对临床指南的调整说不——他们的论点是，英国卫生与临床优化研究所的建议会促进药品的进一步普及，可能是过犹不及。资深医生团体今年6月发送给哈斯拉姆的一封公开信中敦促英国卫生与临床优化研究所取消该指南。他们担心的问题包括隐藏数据、行业偏见以及利益冲突。这一事件还导致了谁能够或者应该为英国卫生与临床优化研究所专业技能的问题，尤其是在对方属于制药企业的情况下。

　　哈斯拉姆正在坚持执行他汀类药品指南，但是他承认，该指南给英国卫生与临床优化研究所带来了一些有趣的问题。其中一个重要的问题就是，如果你不能将参与试验的人包含进来但是试验又确立了产品审批的依据，那么谁将在理想的时点或者接近产品投放的时间对这些产品的实际使用提供专家意见？他指出，英国卫生与临床优化研究所已经更新了利益冲突政策，修订案将在英国卫生与临床优化研究所委员会9月份举行的会议上提交审核。情况并没有多大的变化：重点依然是要求披露外部财务利益，外加少数几个自动除外的情况。曾经参与他汀类药品指南制定工作的专家顾问仍然将被邀请参与这项工作，只要他们完全披露自己的利益。英国卫生与临床优化研究所官员确认，他们有自由裁量权，即使存在潜在利益冲突证据的情况下，也可以邀请作为唯一建议来源的专家参与协商。哈斯拉姆仍然坚持认为，英国卫生与临床优化研究所的利益冲突政策将保持严格性，他的重点工作是确保完全执行该政策。

　　处方地理差异：仍然是一个议题哈斯拉姆还真诚的承认，在邮编处方问题成为创建该机构的原因后的15年后，邮编处方所反映出的药品获取能力的地理差异仍然是一个问题。“我们现在的处境比以前好很多了，但是仍然存在NICE指南在整个体系内得不到统一执行的问题。”

　　英国卫生与临床优化研究所通过NICE协作实施计划来解决这个问题。“我们正在与学术界、行业、患者群体和国民医疗服务体系合作，共同弄清楚我们为什么没有得到我们想要的普及率，为什么国民医疗服务体系那么缓慢的接受NICE建议。”尽管有关药品普及融资的法律要求（以便所有有资格的患者都可以获得所需的药品）正在支持积极的技术评估，但是仍然存在这样的问题。哈斯拉姆指出，仅仅通过技术评估是无法达到法律要求的。“但是，如果我们强制要求进行技术评估的话，我会感到不适应。我希望临床医生运用自己的智慧和自由裁量权以及我们的指南来对待患者。”

　　他还指出，在一定程度上，差异是内在的，因为国民医疗服务体系是围绕着临床委任团体（CCG）为组织的，这些团体拥有必要的预算来为英国各地的人口确定医疗服务的优先次序并且分配医疗资源。他还承认，这些只是指南，而不是强制规定。指南的目的是支持临床医生和患者做出决策，决策需要考虑包括多种疾病和患者偏好等各种因素。即使是通才也忙得不可开交，哈斯拉姆无法指望他们关注所有的指南。“所以我们正在努力让指南变得尽可能容易地被找到，包括协商过程中使用的工具。”但是他绝对反对的是，专业人员避免在自己特定的专业领域执行任何指南。“我是绝对不接受这样做的。没有理由不把关键的信号传达出去，那就是，领域内的专家已经认定这是患者的最佳选择。英国卫生与临床优化研究所制定的世界一流的研究与实践相关的指导准则并不是用来束之高阁的。”

　　癌症仍然是重点

　　癌症是唯一一个在NICE技术评估建议中拥有自己专门的一套统计数据的治疗领域，这些统计数据公布在NICE网站上供所有人查阅。更新到2014年7月的癌症统计数据与标准略有差异：57%的建议是正面的，所有建议中有62%是负面的（参见图表）。当然，正是负面的建议被证明是最具争议的，否决率为所有癌症建议的33%，与癌症之外的所有其他评估相比，这个比例是后者的两倍。尽管英国卫生与临床优化研究所特别考虑了新药品在患者寿命终止时的好处，仍然存在这样的数字（这种好处在原本是“否定”的情况下可以赢得一个“肯定”）。英国卫生与临床优化研究所采用的寿命终止标准截止2014年7月在癌症药品上获得了14个“肯定”的决定。

　　英国卫生与临床优化研究所通过公开批评许多癌症药品的定价让公众进一步关注了癌症药品，该研究所表示，高价格使得它别选择，只能拒绝任何正面引导。比如，英国卫生与临床优化研究所近期对罗氏公司的药品Kadcyla给出了负面评估，尽管它认为该药品对某些患者具有临床利益。研究所要求罗氏公司降低该药品的价格。

　　当被问及是否担心拥有单独预算的NHS癌症药品基金（CDF）对英国卫生与临床优化研究所产生的影响时，哈斯拉姆谨慎地将政治与实际区分开来。癌症药品基金是一个储备基金，为英国卫生与临床优化研究所已经否决的或者还未提供评估的癌症药品支付费用。这是一个小型基金，今年8月份，该基金才从每年2亿英镑的规模扩展到每年2.8亿英镑。该基金只覆盖英格兰，将苏格兰和威尔士的国民医疗服务体系内患者排除在外。

　　“这是一个棘手的问题。我尊重政府和政客们解决他们认为的重要的药品准入问题的权利。”哈斯拉姆说。“癌症是一个特别重要的议题，但是还有其他许多方面也同样的重要。几个月前，我与患有运动神经疾病的患者群体进行了一次对话。其中有一个坐在轮椅中的患者泪流满面的问我“癌症为什么那么特殊？”现在，这是一个极其难以回答的问题。然而，这个患者问对了。”

　　哈斯拉姆继续说：“长期而言，医疗服务有必要通过某种途径将NICE的流程和癌症药品基金的流程整合起来。这是我们能够实现的目标，但是不是一蹴而就的事情。必须要加速这一进程，因为癌症药品基金将于2016年3月终止。

　　促进创新

　　在哈斯拉姆位于伦敦的办公室与他对话的整个过程中，哈斯拉姆提到了生物制药行业以及该行业在改善人们生活质量中所起的作用。他毫不矫揉造作的说道，他完全支持创新药品进程。“我们都需要一个有活力的强大的生命科学行业。我的哥哥在30多岁的时候死于白血病。但是如果放到今天，他就不会死去，因为我们现在获得了他那个时候无法获得的药品。”

　　哈斯拉姆并不认同其他人对于仿制药给创新药品产生的潜在负面影响的担忧。他表示自己在这个问题上是务实的。“我们会将仿制药纳入进来。我们需要考虑哪些药品被经常使用以及可以获得的数据，如果是仿制药，那么就理由在评估中使用仿制药。”他说，未许可的产品也是如此。

　　哈斯拉姆还热诚的指出，企业可以与英国卫生与临床优化研究所合作收集支持创新药品的推广所需的证据。他说，这不仅仅关系到实施必要的随机化受控试验（RCT）。“我们对随机化受控试验的试验背后不存在专制。我们希望为我们评估的药品收集到最适当的证据。通过早期的科学建议，我们可以帮助行业收集到支持英国卫生与临床优化研究所做出最佳的新药品判断的证据。英国卫生与临床优化研究所一直在努力让行业在这个过程的一开始就参与进来。”

　　哈斯拉姆说，涵盖药品开发第2阶段产品的早期科学咨询服务“非常流行”。快速查阅统计数据就会发现，34家公司采用了这种咨询服务，其中17家公司还多次采用了这种服务。哈斯拉姆不确定有多少家公司真正的执行了英国卫生与临床优化研究所的建议。“如果他们不采用我们的建议，我会感到难以理解。”英国卫生与临床优化研究所给企业提供的建议不具有约束效力，也不能决定英国卫生与临床优化研究所自身所做的工作。现在确定它的影响还为时尚早，行业仍然在担心英国卫生与临床优化研究所是否能够在实际评估开始之前改变对它的实际需求的认识。风险是钻进死胡同。

　　哈斯拉姆承担，如果企业选择避免提交新技术进行评估，他会感到担忧。迄今为止，这种情况发生了18次。“我认为这个统计数据是错失的机会。国民医疗服务体系希望我们为他们提供基于最佳证据的指导。”

　　了解更多：新药品的成本和定价依库珠单抗(eclulizumab)是英国卫生与临床优化研究所通过新的HST流程评估超孤儿药品的第一个例子。3月，当该药品正在接受评估时，英国卫生与临床优化研究所要求企业澄清该药品的高成本。在这个例子中，“高成本“意味着每名患者每年需要支付34万英镑的药费—虽然一些专家质疑这个价格水平，但是现在该药品似乎是有史以来价格最高的药品。因此第一年使用时就给国民医疗服务体系造成了5800万英镑的成本，五年后这个成本增长到了8200万英镑。

　　借助这个一般性的主题，哈斯拉姆正在呼吁行业提供价格透明度。“定价是一种暗箱操作——实际上，定价不是一门科学。我就是无法理解。我并不天真幼稚，我承认也理解商业敏感性。但是如果我们多了解一点定价原理，这对我们的委员会就会更有利。”他的担忧不能被误解为倡导英国卫生与临床优化研究所参与定价。“英国卫生与临床优化研究所不负责设定价格。我们与药品价格无关，也就是说，我们在企业制定价格后研究有效性和成本效益。这里的每个人都深知这一点。”

　　对于依库珠单抗，英国卫生与临床优化研究所9月份发布了推荐使用该药品的指南草案。但是，它没有忽视定价和购买能力问题，而是在其决定中指出，英国国民医疗服务体系和企业应该考虑如何降低依库珠单抗给国民医疗服务体系造成的总体成本。

　　改革的豪言壮语

　　当被问及对英国制药行业协会（ABPI）主席John Emms最近倡导的英国卫生与临床优化研究所章程和使命的“政治改革”时作何反应时，哈斯拉姆依然镇定自若。对于英国制药行业协会而言，改革的第一步是放弃质量调整生命年成本（QALY）的做法，这个做法是英国卫生与临床优化研究所成本效益评估法的基础。

　　英国制药行业协会价值与准入主任Paul Catchpole进一步指出，英国卫生与临床优化研究所要想提高新型创新药品评估的“同意”率，可能需要采取新的组织章程。英国卫生与临床优化研究所的北方邻居“苏格兰药品联盟”（SMC）也持相同的看法。在对2013年期间苏格兰新药品准入进行了一次大型评估之后，健康与福利内阁国务大臣Alex Neil阐明了他的期望：苏格兰药品联盟的变革会大大提高苏格兰患者的药品获取能力。观察家和业内认为此举相当于一个政治武器，迫使苏格兰药品联盟更频繁的点头称是。

　　对此，哈斯拉姆只是笑了笑，指出虽然他需要进一步研究，但是他怀疑“自从英国卫生与临床优化研究所拿到工作文件以来，每个月都接到了与此相同的公文。”

　　PPRS和基于价值的评估

　　当被问及英国卫生与临床优化研究所鉴于2014年PPRS行业协议正在改变时，哈斯拉姆强调说，PPRS没有改变英国卫生与临床优化研究所的基本成本效益临界值。这与一些企业的观点背道而驰。比如，罗氏公司在其用于乳腺癌的每年成本为9万英镑的药品遭到拒绝后指出，PPRS提供了余地，而英国卫生与临床优化研究所没有加以运用。

　　问题之所以变得复杂化是因为，2014年的协议规定，当国民医疗服务体系的品牌药品账单超过约定的费率时，药企必须要偿还——这个费率对于今年和下一年被有意保持在统一水平。迄今为止，企业已经按照计划分两次向英国卫生部偿还了大约1.5亿英镑的资金。未来可能还会有更多的偿还款流回到英国卫生部。最终，这笔资金将进入到国民医疗服务体系，但是没有人知道这笔钱究竟将用在什么地方。

　　因此，有关PPRS的争论可能会继续下去。可以明确地是，英国卫生与临床优化研究所将对围绕着更广泛的价值定义实施的药品评估的所有元素负责——这种评估现在被称为基于价值的评估（VBA），而不是对基于价值的定价（VBP）负责。这些变化需要引入疾病负担（BOI）和更广泛的社会影响（WSI）度量指标，二者仍然在采用QALY方法，只是做了稍微的调整。英国卫生与临床优化研究所从今年3月到6月期间与利益相关方商谈了这些建议书。

　　哈斯拉姆不会去猜测基于价值的评估实际上意味着什么。在英国卫生与临床优化研究所提出的概念认知中，当已经存在对性别歧视或年龄歧视（或者甚至是二者）的担忧时，这种评估方法就是可以理解的了。他劝诫说，英国卫生与临床优化研究所确实聆听了截至6月份收到的有关基于价值的评估的协商反馈意见，包括行业的评价。“我们收到了许多回应。许多人都关注基于价值的评估。我们会考虑所有这些回应。”

　　英国卫生与临床优化研究所发布了一份有关基于价值的评估的最新进展的委员会文件，并且在上月举行的委员会定期会议期间讨论了这份文件。该文件明确指出，不可能任何人都接受英国卫生与临床优化研究所提出的建议书，这些建议书汇集了专家工作组的建议，涉及到的专家来自于英国卫生与临床优化研究所、行业、学界和患者群体。50多家患者组织（包括癌症治疗倡导组织，比如Cancer 52）也签署了有关基于价值的评估的公开声明，声明及表达了失望，又表示对建设性结果持乐观态度。

　　最终的结果可能就是：技术评估方法没有变化，至少短期来看不会有变化。相反，英国卫生与临床优化研究所建议不仅要进一步考虑基于价值的评估及其技术细节，而且还要更广泛的考虑新药品的开发、评估以及在国民医疗服务体系内推广的方式。委员会在9月举行的会议上建议更广泛的审核创新药品，而且希望了解人们对三个主要建议的认识：

　　在英国卫生与临床优化研究所内部设立一个创新机构，帮助企业完成从药品开发到国民医疗服务体系采用药品的整个流程。

　　在英国卫生与临床优化研究所、英国国民医疗服务体系（该机构将分配给国民医疗服务体系的资金分配给临床委任团体以及为其提供的专业服务付款，包括一些孤儿药和超级孤儿药）和英国卫生部之间正式达成有关国民医疗服务体系新药品支付意愿的协议。

　　>企业和国民医疗服务体系之间更有效的交流开发问题以及其他相关风险。

　　由于2015年5月大选在即，进展速度不会很快。

　　未来状态：英国卫生与临床优化研究所和适应性许可

　　哈斯拉姆表示，欧洲药品管理局（EMA）的适应性许可示范项目具有真正的潜力。“它将帮助我们细分患者群体，具有现实意义的证据生成方式在这里会起到关键作用。”他说，随着示范项目的展开，英国卫生与临床优化研究所正在参与讨论并且将发挥自己的作用。该项目尚处于初期阶段：示范项目今年3月才宣布，目前为止，欧洲药品管理局只是受理了企业为示范项目提交的为数不多的几种产品。

　　境外：推广英国卫生与临床优化研究所的理念，而不是它的模式

　　哈斯拉姆对英国卫生与临床优化研究所的国际化步伐感到骄傲。当被问及英国卫生与临床优化研究所是否想要将其模式推广到海外时，他回答说：“我们不是布道者，我们只是对我们收到的请求给予回应。我们与各国进行沟通，我们强调他们必须要弄清楚自己的医疗体系想要实现的目标。这个目标可能是引入全民医疗体系，也可能是解决公平问题。之后，我们可以帮助他们考虑如何最大限度的实现目标，将每一分钱都用在刀刃上。”为此，他说，英国卫生与临床优化研究所只推广自己的理念。“这意味着与患者和公众合作，尽可能做到透明和开放，而且树立我们的专家形象。”

　　更广泛的区域联系

　　当被问及英国卫生与临床优化研究所与UNnetHTA的关系时，哈斯拉姆表示了相同的观点。EUnetHTA是欧盟28个成员国参与健康技术评估的专家组成的网络，由欧洲委员会资助。他指出，“任何最终能够减少重复劳动的事情都是有益的。但是我不确定我们是否能够或者应该将英国卫生与临床优化研究所推广到全欧洲。毕竟，我们之间的差异真的很关键，比如不同的社会价值观、医疗实践和重点”。

　　未来的英国卫生与临床优化研究所

　　不出所料，哈斯拉姆对英国卫生与临床优化研究所的未来充满信心。即使在被问及英国卫生与临床优化研究所将如何应对分层药品评估的难题时，他依然表现出乐观的态度，尽管这种药品的评估伴随着诊断工具之间的复杂相互作用。他承认存在着挑战，但是同时也表示，英国卫生与临床优化研究所会与时俱进。

　　“我们完全弄清楚了如何评估基因组学研究获得的创新药品了吗？没有，但是我们正在努力找到正确的解决办法。”哈斯拉姆说。“我们的优势是，我们作为一家组织的目标是非常明确的：帮助国民医疗服务体系从数十亿英镑的药品费用支出中获得最大化的价值，不论治疗的方案如何。”

　　访谈结束时，哈斯拉姆再次提醒说他是一名普通科医生——他仍然以乡村医生的思维方式考虑问题。他的回答始终揭示了他从从医经验中获得的好奇心，他深刻的认识到患者如何通过国民医疗服务体系寻求护理和治疗。随着英国卫生与临床优化研究所的职责范围逐渐拓宽，你可以看到这些全科医生的“人际交往技能”如何发挥重要的作用——而且会炙手可热。