抗生素耐药性——问题、进展和前景

　　现代医学治病救人的两种主要途径是通过抗生素治疗严重感染，以及在抗生素的保护下实施医疗和手术程序。然而，我们未能跟上许多病原体形成抗生素抗性能力的速度，这些抗生素是抗生素研发黄金时代（20世纪30年代到60年代）的遗产。我们之所以称它为“黄金”是因为，那个时代，成功似乎是必然的。我们称之为“时代”是因为那个时期已经结束了。当行业科学家从制造旧药品的变体转变为寻求能够对耐药性病原体起作用的全新药品时，他们基本上都失败了。注定只能短期使用的新型抗生素（即使它们可以通过监管审批流程）研发工作所遭遇的代价高昂的持续失败，使得行业将药品研发重点转变到了长期使用能够预防或减轻非传染性疾病的药品上。当富裕地区的人们用完了有效的抗生素，他们开始共享贫穷地区的人们手中的抗生素，而这些贫穷地区的人们甚至买不起价格高昂的抗生素。

　　至至少许多致病细菌种类（Mycobacterium tuberculosis，Neisseria gonorrhoeae，Enterococcus faecium，Staphylococcus aureus，Klebsiella pneumoniae，Acinetobacter baumannii，Pseudomonas aeruginosa，以及肠杆菌属、沙门氏菌和志贺氏菌属）的一些临床分离株现在能够耐受大多数抗生素。问题似乎失去了控制。然而，我们有理由保持乐观：为了确保抗生素保持在医学中的有效作用，面临的10项关键挑战中有4项挑战近期都已经取得了进展。

　　认知。亚历山大·弗莱明和霍德华·弗洛里在1945年因发现青霉素而获得诺贝尔奖的时候第一次发出了有关抗生素耐药性的警告。医生和科学家此后扩展和阐述了这一主旨，但是这一信号直到最近才开始引起公众、媒体以及商界和政界领导人的共鸣。过去10年里，各个主要组织（包括美国传染病学会、疾控中心、世界卫生组织以及世界经济论坛）将抗生素耐药性作为了各种高规格报告、会议和行动的重点。今年，这一行动似乎已经加速。4月，世界卫生组织宣布，这个问题“威胁着现代医学的成就。后抗生素时代——常见的传染和轻伤可以致命——在21世纪是非常有可能发生的。

　　5月，世界卫生大会委托世界卫生组织发布了有关抗菌素耐药性的全球行动计划。6月，英国公众投票决定将政府资助的1000万英镑“经度奖”颁发给了耐药性问题的最佳解决方案。9月，美国总统科学技术顾问委员会发布了一份有关抗生素耐药性的报告，这份报告与美国总统奥巴马下达的一项总统令有关，奥巴马总统指示国家安全委员会与政府特别工作组以及一家非政府顾问委员会合作，在2015年2月之前制定一份全国行动方案。这个方案建议在医疗设施和社区中实施抗生素管理、开发快速的医疗点诊断方法、招募学术和行业合作伙伴以扩大抗生素和疫苗产品线以及替代治疗方法，以及开展抗生素耐药性的预防、监测和控制的国际合作。

　　合作。针对抗生素药品研发的公私合作创新实验正在进行中。2012年，比尔梅琳达盖茨基金会扩大了肺结核药品加速计划，将多家药企、学术机构、一家基金会和一家政府实验室纳入进来。参与者集合人力、论文和药品，旨在识别、验证以及通过新药品抑制新目标。2013年，美国生物医学高级研发管理局开始为行业的抗生素研发提供资金，欧洲委员会和欧洲制药行业与协会联盟建立了抗生素研发合作关系。

　　回归。大多数主要制药企业退出抗生素研究的行为导致了市场中新型抗生素研发失去竞争，而这个市场目前每年价值超过400亿美元。多家寻求填补空缺的小企业已经有几种新型抗生素获批，世界第三大药企近期宣布重新开始研发抗生素。但是，行业仍然面临着重大的阻碍，包括难以实施大规模临床试验来比较患有抗生素耐药感染的患者体内的药品。

　　预防。抗生素效力的日益缺乏导致了感染监测和控制实践的再次兴起、疫苗接种的全新努力以及对卫生缺陷的日益重视。然而，如何预防耐药性的获取和传递仍然是一个急需深入了解的领域。

　　尽管这些方面取得了进展，但是获得治疗细菌感染的长期能力需要解决另外六个严峻的挑战。

　　领导力。我们认为，科学的解决方案需要建立一家全球化的组织，拥有职权、领导力和资源来监督医疗、安全、经济和发展部门的合作、保持抗生素耐药性的全球监测以及管理抗生素开发与保护的奖励。

　　奖励。除非将经济奖励与药品销售脱钩，否则很少有企业会参与高风险的药品开发计划，因为这些药品的用途必须受到限制，而且可能会最终失去临床效用。基于销售的报酬也促使了企业通过药品稀释、不达标的药品生产以及伪劣假冒而大肆敛财，这促进了抗生素耐药性而且削弱了治疗效果。此外，如果奖励来自于价格，价格反映了价值，那么新型救命抗生素的价格就会将穷人拒之门外。相反，一家新的抗菌监督机构可以通过基金管理对抗生素开发企业进行奖励，奖励以估算的质量调整寿命年数为依据——从而激励企业通过将价格保持在接近生产和销售成本的水平而扩大药品的普及范围。与此同时，在药品具有临床效用的前提下持续向发明人付款可以尽量降低保护对盈利能力的不利影响。

　　准入。理想的经济模型使我们能够为所有需要救命抗生素的人提供救命抗生素，同时限制抗生素的过度使用，因为过度使用不仅促进了抗生素耐药性，而且还可能促进了流行性肥胖、哮喘和其他疾病。全球基金可以按各国的国内生产总值的比例寻求捐助，但是短期内，公平的准入可能要求更加富裕的国家补贴抗生素在贫穷国家的适当使用。

　　通过医疗用途的优先级排序实现保护.当前的做法是将大多数抗生素用于促进食用动植物的增长，这种做法与人们对抗生素能够治愈威胁生命的感染的期望相互矛盾。我们认为，各国政府应该设定像欧盟现行的那些限制措施一样的限制措施，这些限制措施也没有降低食品产出。

　　通过基于诊断的定制处方实现保护.理想情况下，医疗点诊断的技术进步可以使处方医生避免为未知来源的病毒性感染和高烧开具抗生素处方。更好的诊断使得处方能够针对病原体的敏感性定制处方。这种技术的采用需要对医生进行教育、采取适当的报销制度以及将结果形成书面文件。

　　通过控制获取能力实现保护.在富裕的国家中，所有医疗设施都应该制定抗生素管理计划。在穷国中，尽管需要扩大有效抗生素的普及范围，但是也迫切需要减少抗生素的不当使用，为药品提供商提供的偏离方向的经济激励措施以及柜台药的获取促进了这种不当使用。鉴于抗生素耐性容易扩散，我们都有义务帮助穷国建立充分的基础设施，以便医疗人员能够在开具抗生素处方之前区分病原体。

　　这些问题关系到每一个人。军事领导人不希望他们的士兵因为与受伤或近战有关的感染而受到重创。药企领导人意识到，公众希望他们生产救命药品，否则就会怪罪于他们——发展中国家都存在这样的态度，虽然发展中国家为药企提供了最好的增长前景。但是，医生可能最关注这个问题，因为他们必须要告诉更多的家庭，患者没有生存的希望。医生不仅承担个人责任和医疗责任，还承担着集体责任和公民责任，他们必须要说服当选的官员以立法、拨款、监管、执法和合作来回应专家组的建议和国家领导人的命令，以确保民众获得这些救命的药品。