深度脑刺激——进入人类神经网络调制时代

　　罗马皇帝克劳狄一世的宫廷医生Scribonius Largus在公元前50年采用一条电鱼雷鱼治疗头痛和痛风。1000多年后，治疗性大脑刺激的想法被重新唤起。1786年，路易吉·伽伐尼证明他可以通过青蛙腿中的神经导电。后来，亚历桑德罗·伏特通过金属丝导电，创造了原始但却有效的电池来源。然而，这些实验都没有预测到他们的技术在通过人脑中施加电流而治疗人类疾病中的作用。

　　今年的拉斯科德贝基临床医学研究奖（今年9月8日宣布）颁发给了深部脑刺激（DBS）领域的两位先驱：神经外科医生Alim-Louis Benabid和神经学家Mahlon De Long。他们的研究以及转化为的临床实践改善了10万多名帕金森病或其他神经或神经精神紊乱患者的生活。

　　通常而言，帕金森病患者在六七十岁的时候被诊断出。年龄是这种疾病最重要的风险因素，据估计，60岁以上的人中有1%到2%的人都患有帕金森病。与帕金森病有关的残疾来源于各种运动症状（面具脸、低声、颤动、小字手写、僵硬、动作迟缓、肌张力障碍、平衡问题和拖着脚走路）和非运动症状（抑郁、焦虑、冷漠、睡眠紊乱和认知困难），以及自动神经系统问题（性功能障碍、便秘、胃肠道问题和起立性低血压）。在每三名帕金森病患者中，就有一名患者在一年内失业，大多数将在5年后失业。平均而言，帕金森病患者每年需要支出1000到6000美元购买药品，他们的年度住院风险超过30%。

　　20世纪60年代之前，先驱们剖析了人脑的运动传导通路，后来的研究人员有意通过酒精或加热切除了许多基底节区。但是，这种方法收效甚微，部分原因是靶向不准确、不精确而且不一致。此外，有意创建的双边大脑损伤经常导致不可逆转的语言、吞咽和认知缺陷。这种手术方法随着左旋多巴（多巴胺替代疗法）的出现而逐渐退出历史舞台。

　　在引入左旋多巴之前，帕金森病患者的生活非常痛苦。许多人被收容。引入左旋多巴之后，帕金森病患者从冷冻状态中唤醒成为了司空见惯的事情，几乎所有患者都能够在家生活。震颤消失了、僵硬减弱了，许多患者重新获得了行走的能力。然而，重大的意外挑战出现了。最让人担忧的就是与多巴胺有关的用药引起的并发症。患者开始出现波动（药效消失）、冻结（尤其是在行走时）和舞蹈般的动作（舞蹈病），后来这些症状被称为左旋多巴引起的运动障碍。许多患者表示药物治疗无法解决震颤的问题。此外，人们逐渐意识到，左旋多巴不是根治疗法，这种疾病仍然在发展，尽管实现了奇迹般的“唤醒”。

　　20世纪70年代初期，也就是左旋多巴引入后不久，Mahlon De Long开始研究大脑的复杂而且被忽视的部位。当DeLong加入国家卫生研究所的爱德华埃瓦茨实验室时，所有“好东西”（比如运动皮质和小脑）都被安排给了其他研究人员。他被基底节研究任务难住了。大脑的这个部分的正常解剖学和生理学知识的匮乏并没有让DeLong退却，他发表了有关灵长类动物基底节神经元中的电活动模式的创意描述以及这些神经元的运动反应的完整描述。

　　De Long与Garrett Alexander以及Peter Strick一道在1986年开始了基底节和帕金森病的研究，他们引入了分离电路假设——基底节和相关的运动皮质与丘脑区域可以分成单独的区域，而且几乎没有功能或解破学上的交叉效应。这一发现让人们首次认识到了人类神经网络，为电调制奠定了基础。它还阐明，神经和神经精神疾病的许多症状都与特定的皮质基底神经节大脑回路中的功能障碍有关。De Long，Hagai Bergman和Thomas Wichmann通过破坏帕金森病的灵长类动物模型中的丘脑底核检验了这一假设，他们证明了疾病症状的改善。之后不久，电被作为基于调制的大脑回路路径引入到帕金森病的治疗中。法国神经外科医生Alim-Louis Benabid大胆地在人脑中留下了一根金属丝，为人脑内部提供持续的电流。

　　1987年，Benabid为一名患有震颤症状的老人做了手术。他之前创建了一个大脑损伤来治疗这种震颤，但是他担心在另外一半的大脑中采取相同的方法可能导致的潜在副作用。因此，在第二次手术中，.他解决了对侧震颤问题。他将一个大测试探针插入到大脑表面下几厘米。他从之前的手术中知道，低频率刺激恶化了震颤，而且更快速的脉冲抑制了震颤。Benabid在这个人的大脑中留下了一个神经刺激器。他植入了一条金属丝，金属丝的顶部有四个金属触点。这条金属丝（深部脑刺激导线）然后与一个外部电池电源连接。Benabid和同事采用一个带有按钮和外观陈旧的开关的小盒子对这个装置进行了编程设计。虽然这个系统简单，但是结果证明它的功能却非常强大，Benabid和Pierre Pollack因此能够进行个性化的设置。结果在多篇开创性的文章中做了描述。

　　虽然深部脑刺激疗法下的生物学和机理仍然不清楚，但是我们现在知道，正常的人脑功能很大程度上通过持续重复的节律振荡调节。这些振荡可以改变和调制，最终影响认知、行为和运动功能。如果振荡出现问题，就会导致可以致残的震颤或者帕金森病的其他症状。许多疾病中处于异常振荡状态的流氓大脑回路成为了深部脑刺激疗法的候选对象。神经生理学、神经化学、神经血管结构以及神经形成中的变化也可以证明深部脑刺激疗法的好处。

　　在开发治疗性深部脑刺激之前，神经学家、神经外科医生、精神病学家和康复治疗师在治疗帕金森病患者时基本上在孤军奋战。深部脑刺激疗法的成功促成了跨专业团队的成立，团队成员评估了深部脑刺激疗法的候选对象并且共同定制了疗法。这种定制包括根据症状选择脑区目标以及规划术前术后治疗。虽然深部脑刺激团队通常有许多成员，但是我认为，最重要的成功因素就是神经学家和神经外科医生之间的合作。因此，深部脑刺激疗法的拉斯科奖颁发给了一位神经学家和神经外科医生是实至名归的。

　　更小的、更细微的、能效更高的工具正在显现。更好的导线设计可以实现更加精确的电流输送。神经回路生理学的实时监测正在推动着这个领域向智能化技术发展。装置的远程监测和调整也可能成为现实。但是，以当前的形式，这种技术还有多个局限性。电流会进入到非预期的脑区，造成副作用，深部脑刺激通常不能有效治疗所有症状。最常见的做法是，神经刺激器的电池来源放在了锁骨下区，但是这种设计会导致导线断裂和感染的高风险。

　　然而，深部脑刺激对帕金森病的治疗产生了重大的影响。这种疗法还被用于治疗特发性震颤、肌张力障碍、癫痫以及强迫症、抑郁、阿尔茨海默病和图雷特综合征的实验治疗。深部脑刺激疗法通常只有在所有其他疗法都用尽的情况下才考虑，但是这种仿生学疗法给许多患者提供了新的希望。感谢这两位卓越科学家做出的巨大贡献，我们进入到了人类神经网络调制的时代。