糖皮质激素，“天使”还是“魔鬼”

　　说到糖皮质激素，非医药专业人员往往不知为何物，而说到可的松、强的松、地塞米松、泼尼松龙等激素类药物，就不会陌生了。糖皮质激素是20世纪医药学界重要的发现之一，在很多科室，糖皮质激素都是不可或缺的药物，尤其在风湿免疫科。但同时，糖皮质激素也是滥用最为严重的药物之一，过去很多医疗机构，尤其是基层医疗机构，在治疗发热感冒时都有“三素一汤”的用法（抗生素+糖皮质激素+维生素，配在一瓶里使用）。然而，滥用也会带来诸多的不良反应。于是，对于糖皮质激素，爱其疗效者誉其为“天使”；怕其不良反应者视其为“魔鬼”。那么，糖皮质激素到底是“天使”还是“魔鬼”呢？请看本期专家评药——

　　糖皮质激素本是每个人身体里都有的内源物质，因为由肾上腺皮质分泌，且调节糖的代谢而得名。

　　糖皮质激素在较大剂量下有很强大的抗炎作用，能保护机体不受炎症反应的侵害，同时还能够抑制免疫反应、抗休克。因此，它被用来治疗多种炎症、自身免疫病等疾病。市面上的糖皮质激素药物都是内源激素的改良版，特点各有不同但都拥有同样强大的抗炎能力。那些名字是“XX松”、“XX松龙”的药物（如强的松、氢化可的松、甲基强的松龙等），都是这个大家族的成员。

　　类风湿关节炎是因为人体内免疫系统发生功能紊乱，导致全身大大小小的关节出现肿胀、疼痛，尤其是双手的关节会出现肿胀、疼痛、僵硬，一般来说左右两侧肢体发生关节炎的部位是对称的。过去，80％以上的患者因关节畸形而残疾，丧失劳动能力甚至生活自理能力。而对于类风湿性关节炎的治疗，最有效、争议性也最大的就是糖皮质激素。

　　有关糖皮质激素在类风湿性关节炎的治疗，在权威的、专业的《中华风湿病学》中是这样描述：1949年，美国风湿病学家Hench论证了可的松和促肾上腺皮质糖皮质激素治疗类风湿关节炎的显著的临床疗效。他与其他几位科学家因在研究肾上腺皮质糖皮质激素方面的卓越工作而共同荣获诺贝尔奖。但因糖皮质激素类药物有严重的不良反应，对此类药物的过高期望很快就被失望所取代。然而，深入长期的临床观察表明，此类药物在低剂量下可维持长期的有效性和最低限度的毒性。糖皮质激素类药物在风湿病的治疗中不再被视为禁忌。事实上，对许多有炎症的风湿患者而言，使用糖皮质激素类药物是最有效的方法之一。不过，尽管在临床上已经有了40多年的应用，但是关于这类药物在很多方面，诸如在类风湿关节炎治疗中的疗效和预期风险的评估等，都仍然存在不少争议。

　　正规使用是前提

　　【病例1】

　　58岁的周先生患风湿性关节炎有十余年，坚持在医生的指导下用药。春节期间发现手指关节疼痛加重，且变形严重。到医院就诊，医生建议使用糖皮质激素治疗。周先生担心糖皮质激素的不良反应，经过医生的耐心解释，低剂量使用糖皮质激素。应用近4个月以来，周先生并无出现明显的不良反应，关节疼痛也好了很多。

　　像周先生一样，很多患者对于糖皮质激素的使用，可能还存在着明显的误解和误区，谈糖皮质激素而色变，甚至采取全盘否定的态度。事实上，糖皮质激素用得好，也是类风湿性关节炎患者的福音，特别是有糖皮质激素使用适应证的患者。

　　使用掌握宜忌

　　一般来说，糖皮质激素不作为治疗类风湿性关节炎的首选药物。但下述4种情况可选用糖皮质激素：（1）有全身性血管炎、多脏器损害、严重贫血、发热、眼及中枢神经损害等关节外表现者。（2）过渡治疗，即重症类风湿关节炎患者，可用小糖皮质激素快速缓解病情，一旦病情控制，应首先减少或缓慢停用糖皮质激素，继续使用抗风湿药如甲氨蝶呤。（3）经正规慢作用抗风湿药如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、来氟米特等治疗无效的患者。（4）局部应用。如关节内注射可有效缓解关节的炎症。

　　哪些情况不能用糖皮质激素呢？类风湿性关节炎伴发急性消化道溃疡、出血或穿孔，败血症，活动性结核病，严重糖尿病及局限性化脓性病灶等，这些患者严禁使用；类风湿性关节炎伴发轻型高血压、轻型糖尿病、溃疡病史、骨质疏松、白内障等，这些患者可以慎重使用，使用过程中需要密切配合相关的检查。

　　科学控制剂量

　　糖皮质激素是一个大家族，常用的有强的松（泼尼松）、氢化可的松、甲基强的松龙、地塞米松等。除了地塞米松，其他在类风湿性关节炎中均有应用，它们的区别主要是使用剂量不一样，如进行等效剂量换算，可的松25毫克=氢化可的松20毫克=强的松5毫克=甲强龙4毫克=甲基泼尼松4毫克=地塞米松0.75毫克。

　　它们的给药途径也有一定的区别。比如氢化可的松，被称为短效糖皮质激素，作用时间最短，不良反应也小，在类风湿关节炎的治疗中，常用作关节腔注射。当类风湿性关节炎患者膝关节出现肿胀明显，不能弯曲和下蹲，行走困难时，医生检查会发现其关节腔内有积液。此时，可以选择关节抽液后注入糖皮质激素进行治疗，这样可以快速地缓解受累关节的疼痛、肿胀，并抑制滑膜炎症，改善关节功能；与口服糖皮质激素相比，其导致的全身不良反应极小。不过，关节腔注射糖皮质激素也不能长期用，其治疗效果常是短期的，不能经常靠此来缓解疼痛，关键还是联合抗风湿药物治疗。

　　强的松属于中等效用的糖皮质激素，最常见的口服糖皮质激素，临床使用剂量比较宽泛，分高中低3个剂量，一般认为，每天使用小于7.5毫克的剂量，为低剂量。甲基强的松龙是强的松经肝脏代谢后的产物，也是发挥生物效用的物质，等同于强的松的作用。

　　近年的研究认为，低剂量糖皮质激素（≤7.5毫克/日强的松）可缓解类风湿关节炎患者的关节症状，并可能减缓关节的侵蚀性改变。尽管低剂量糖皮质激素治疗类风湿性关节炎已相对普遍，但在认识及应用上仍有争议。研究人员对低剂量糖皮质激素在类风湿性关节炎治疗中的作用、长期疗效和不良反应等进行了多方面研究，其结论为：

　　（1）强调低剂量糖皮质激素的应用，泼尼松用量应在2.5～10毫克/天。美国有研究报告：极低剂量泼尼松（≤3毫克/天）即可使类风湿性关节炎患者的关节及全身症状明显改善。

　　（2）低剂量糖皮质激素可减缓类风湿性关节炎的骨质破坏，有一定改善病情和抗风湿药（如甲氨蝶呤）的作用。

　　（3）接受低剂量糖皮质激素（如泼尼松≤7.5毫克/天）时，类风湿性关节炎患者的糖尿病及高血压发生率无增高。

　　（4）低剂量泼尼松（5～7.5毫克/天）有可能使骨质疏松发生率增高，但尚需进一步进行双盲随机试验研究。同时补充钙剂和维生素D对患者有益。

　　（5）不可单用低剂量糖皮质激素治疗类风湿性关节炎，而应同时以抗风湿药如甲氨蝶呤控制病情。

　　（6）药物剂量、疗程选择上，主张短期（不超过3个月）和低剂量治疗（泼尼松每日剂量不超过10毫克）。

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　　糖皮质激素新剂型

　　为了进一步增加糖皮质激素的安全性和有效性，近年来，制药行业不断改进糖皮质激素的品种和制剂类型。其中较为理想的为亚硝基糖皮质激素和选择性糖皮质激素受体激动剂。

　　另外一种策略为改变糖皮质激素的剂型、工艺，使其释放特性更符合人体生理节律。目前一种新的泼尼松控释片已经进入三期临床试验，这种控释片在临睡前服用，服药后4小时，药物才逐步释放，与传统的即释型糖皮质激素相比服用更方便。德国研究者报告了该项临床试验的情况，288例类风湿性关节炎患者被随机分成两组，一组采用控释的泼尼松，另一组采用传统的泼尼松制剂，药物剂量均为3～10毫克/天，观察期为3个月，记录与疾病活动有关的实验室和临床指标。

　　结果表明，用药2周时控释片组患者晨僵改善优于普通制剂组10％。至用药后3月，该优势更明显，缓释制剂组改善22.7％，而普通制剂组仅改善0.4％。作为炎性反应标志的IL（白细胞介素）-6水平，在缓释制剂组中降低30％，而普通制剂组无变化。

　　不良反应可早防

　　糖皮质激素对于全身很多器官组织都有作用，而在治疗类风湿性关节炎时只想发挥它的抗炎止痛作用，而其他作用就成了不良反应。这也是糖皮质激素的不良反应多的原因。其主要的不良反应与使用的剂量和时间有关，长期大剂量应用不良反应很多，常见的有满月脸、水牛背，其他还有骨质疏松、股骨头坏死等。另外还有停药反应和反跳现象，突然停药原有的疾病会加重。当然，如果不是长期的大剂量的使用，不良反应是比较少的。

　　对于糖皮质激素的不良反应，专业医生也是有招应付。除了尽可能地低剂量、短期使用外，在使用糖皮质激素的过程中，还可以利用一些药物预防不良反应的发生。

　　★对付骨质疏松：补钙和维生素D

　　有临床研究发现，低剂量糖皮质激素（每日不超过10毫克）治疗者，第一年骨密度下降达15％，以后每年下降约3％。骨密度下降，发生骨折的机会随之增加。女性、用药前有骨质疏松和糖皮质激素（强的松龙）用量每日大于5毫克等，是发生骨折的高危因素；而当强的松龙剂量小于每日5毫克时，骨折的发生率明显降低。

　　因此，为了预防骨质疏松，患者吃糖皮质激素的同时，需要补充钙剂和活性维生素D。另外，低剂量糖皮质激素也可造成上消化道出血。对于上腹部不适的患者，应加用胃黏膜保护剂或适当使用制酸药，同时要注意观察是否有上消化道出血（是否出现黑便）。

　　★戒断成瘾：使用“助减剂”

　　由于糖皮质激素对类风湿关节炎具有非常强的消炎止痛作用，对医生和患者均有很强的吸引力。有些患者为了缓解痛苦自己吃糖皮质激素；有些医生为了显示自己“药到病除”，给患者注射糖皮质激素；有些诊所为了显示自己“祖传秘方”的特效，在自制的“中成药”里掺入糖皮质激素；还有不少患者在港澳地区购买“抗风湿的特效药片”（实际上均是“糖皮质激素＋止痛药＋维生素”）。种种原因，都可能导致患者依赖上糖皮质激素，脱离不了糖皮质激素，成了糖皮质激素的“瘾君子”。

　　如果类风湿关节炎患者不幸“上瘾”，需要设法“戒断”它。许多患者说，我知道糖皮质激素不良反应大，但是没有办法，痛起来的时候哪管得了不良反应。其实，科学地戒断糖皮质激素，并不增加患者的痛苦。在风湿病的治疗中，有一类药物，被称为“糖皮质激素助减剂”。

　　最安全有效的糖皮质激素助减剂是甲氨蝶呤。美国食品与药品管理局（FDA）于1988年批准甲氨蝶呤为治疗类风湿关节炎的常规用药。20世纪90年代中期以后，全美的风湿科医生均主张将甲氨蝶呤作为治疗类风湿关节炎的首选药物。目前，国际上还没有第二种药物治疗类风湿关节炎的疗效方面可以与甲氨蝶呤媲美。而且甲氨蝶呤非常便宜。注射用药每星期只要几元钱，口服甲氨蝶呤每星期只要1元多。当然，甲氨蝶呤是一种抗癌药，有潜在的毒性，需要在专科医生的指导下用药，切不可自己盲目用药，只要使用正确，甲氨蝶呤的不良反应远低于糖皮质激素。

　　对于更年期（围绝经期）以后的老年类风湿关节炎患者，雷公藤、火把花根片、昆明山海棠等中药制剂，也是安全有效的“糖皮质激素助减剂”。但是年轻患者不宜长期使用这些中药制剂，因为它们的性腺毒性大，可以使年轻女性在二三十岁就出现卵巢损害而进入更年期。

　　在使用糖皮质激素助减剂的同时，缓慢地撤离糖皮质激素，到最后戒断糖皮质激素，可以不增加关节炎带来的痛苦。当然，类风湿关节炎患者应该在风湿免疫科医生的指导下治疗，才能安全有效，而且不增加痛苦的情况下戒断糖皮质激素。

　　街头“特效药”信不得

　　【病例2】

　　55岁的张女士发现自己膝关节疼痛，到医院被诊断为类风湿性关节炎。吃了医生开的药，一周之后没有效果。有一天，一位邻居串门时介绍了一种“特效药”，听别人说效果非常好。张女士就买了2盒，吃了3天，膝盖果然不疼了。于是就停药，但停药后发现膝盖比原来更疼了。没办法，只有一直吃。但吃了半年后，张女士出现了“满月脸”、“水牛背”，赶紧到医院就诊。医生经过询问病史和做相关检查后发现，张女士的“满月脸”和“水牛背”都是“特效药”吃出来的，且因为长期应用“特效药”，张女士的膝关节已经出现较严重的变形。

　　原来，“特效药”开始很有效果，时间长了出现如此糟糕的结果，其主要原因就是因为这些“特效药”里含有糖皮质激素。

　　有医生曾经统计过，类风湿性关节炎患者中约有10％服用过这些“特效药”。这些药物有两个共同点，一是没有正规的药品批准文号，有的甚至属于三无产品；二是开始服用时止痛效果非常好，但长期服用不能控制关节变形，还会出现糖皮质激素依赖和其他不良反应，尤其是大剂量或长期使用后更易出现不良反应，如糖尿病、股骨头坏死、感染、骨质疏松等。

　　再次提醒患者朋友，因为糖皮质激素的使用需要一个科学的方案，开始用多大的量，什么时候可以减药、停药、换药，都需要严格把握剂量和时间。而那些所谓的“特效药”中基本不会表明里面是否含有糖皮质激素，即使表明了，也没有具体标示糖皮质激素的量，也就根本无法掌握剂量，长期使用之后后果不堪设想。因此，类风湿关节炎患者千万别迷信所谓的“特效药”，应到正规的医院就诊，在医生的指导下正确地使用糖皮质激素。

　　编后：糖皮质激素是“天使”还是“魔鬼”，取决于是否正规用药。因此，不过分迷恋而乱用，不过分担忧而拒用，只要是科学合理的，该用还得用，这才是正确地使用糖皮质激素的方法。而“类风湿性关节炎特效药”，该拒绝的还得断然不用。

　　指导专家：中山大学附属第一医院风湿内科主任医师 杨岫岩

　　上海长海医院风湿免疫科主任医师、教授 戴生明

　　中国中医科学院望京医院风湿免疫科主任医师、教授 王义军

　　整理：杨春霞

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