警惕治疗乙肝的核苷酸药物引发软骨病

  • 来源:家庭医药
  • 关键字:乙肝,治疗,软骨病
  • 发布时间:2015-10-13 10:54

  慢性乙肝治疗的关键是抗病毒治疗,通过抗病毒治疗可以持续抑制病毒复制,延缓病情的进展,改善预后。核苷酸药物是慢性乙肝抗病毒最主要的药物,目前可选择的核苷酸药物有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦酯5种。其中,阿德福韦酯抗病毒疗效较好、耐药率不是很高、价格低廉,使用广泛;替诺福韦酯是最新上市的核苷酸类似物,抗病毒疗效好,耐药率低,被作为一线首选药物。

  慢性乙肝患者由于其病毒和疾病的特点,需要长期的抗病毒治疗。近年来,我们发现在长期使用阿德福韦酯患者中,出现多例肾性低磷性软骨症或低磷血症,有的患者还出现骨折、骨痛。目前,医患双方对其引起的肾小球功能损害(蛋白尿、血尿、血肌酐升高等)较重视,而对表现为低磷性软骨病的肾小管损害了解较少。但笔者在临床中发现,低磷性软骨病发生率与单纯性血肌酐升高发生率不相上下。

  比如下述病例:

  32岁程先生患慢性乙肝10余年,从2007年开始服用阿德福韦酯,2012年时出现耐药,加服拉米夫定联合治疗,2013年7月开始出现足跟痛、髋关节痛,继而背痛、胸肋骨疼,2014年1月疼痛加剧,全身多处关节疼痛,双髋受累,行走困难、跛行。影像学检测骶髂、髋等关节有炎性改变,诊断为腰椎间盘突出、强直性脊柱炎、关节炎等,但治疗均未见效。后来到我院肝病科求诊,查肝、肾功能与尿常规:ALT(丙氨酸转氨酶)、AST (天冬氨酸转氨酶)正常,AKP(碱性磷酸酶)345单位/升(正常值160~300单位/升),血肌酐141微摩尔/升(正常值44~133微摩尔/升),血尿酸95 微摩/升(正常值119~238微摩/升),血磷0.5毫摩尔/升(正常值0.8~1.0毫摩尔/升),血钙2.05 毫摩/升(正常值2.25~2.75毫摩尔/升),血钾、血钠正常。血糖正常,尿蛋白(+),尿糖(+++),同位素骨扫描提示为重度骨质疏松,予以停用阿德福韦酯,改用恩替卡韦,给予钙尔奇D、骨化三醇治疗1月后,骨痛症状好转,继1月疼痛完全消失,行走正常。目前还是乙肝小三阳,HBV DNA阴性。诊断为低磷性软骨病,又称范可尼综合征。

  从上述病例可见,患者服用阿德福韦酯多年,出现多处骨和关节疼痛,由于临床上很多医生对低磷性软骨病不了解或了解甚少,因此疏忽血磷和尿常规检查,出现多次误诊,延误病情,以致发展至行走困难、跛行,影响工作和生活。

  损害肾脏引发软骨病

  阿德福韦酯为何会引发低磷性骨软化症?

  原来,肾脏由100多万个肾单位组成,肾单位又包含肾小球和肾小管,肾小球受损可引起蛋白尿、血尿、血肌酐升高等,肾小管受损会导致重吸收功能受损而致葡萄糖、磷、氨基酸从尿中排泄过多。阿德福韦酯主要损伤部位在肾脏的肾近曲小管,使肾近曲小管对磷的重吸收下降,尿磷排出增多,血磷下降,所以骨磷不断吸收入血,最终导致骨矿化平衡破坏,骨密度下降,表现为肾性低血磷及骨质疏松。早期可表现为血磷下降;如不及时发现,可造成骨密度下降、骨质疏松、骨软化,甚至骨折、致残。

  阿德福韦酯引发肾毒性,主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降。其程度多与剂量与时间呈正相关,也与患者的年龄和既往肾脏疾病有关。有报道称阿德福韦酯每天30毫克使用3天,22%~25%出现近端肾小管损害。尽管大量临床研究认为每天使用10毫克阿德福韦酯的安全性良好,但近期越来越多的报道提示,每天10毫克的剂量,服用2~4年左右,同样可发生肾小管损伤。替诺福韦酯与阿德福韦酯的结构类似,均为核苷酸类似物,也有引发肾小管损害甚至发展至低磷性软骨病的风险,临床报告51例患者接受阿德福韦酯或替诺福韦治疗2~9年,发现15%的患者存在肾小管功能异常,其中82%伴有低血磷症。

  典型的低磷性软骨病较易诊断,但由于对本病认识不足,常造成误诊。如服用阿德福韦酯或替诺福韦酯的患者出现不明原因的骨痛、肌无力,尤其是阿德福韦酯或替诺福韦酯疗程在2年以上的患者,应考虑患有该病的可能,立即到医院就诊。血磷和尿常规是低磷性软骨病简单而有价值的检查项目。如尿常规中出现尿蛋白、尿糖,而血糖正常和血磷等下降,首先应考虑肾小管已经受到损害。一旦确诊,必须停用阿德福韦酯或替诺福韦酯,换用其他抗病毒药物。

  预防软骨病应首选高效低耐药

  低磷性软骨病的预防,笔者认为,在首次选用抗病毒药时,尽量选用高效低耐药的核苷酸类药物治疗,如恩替卡韦。特别是老年人和以前有肾功能损害者,尽量不使用阿德福韦酯和替诺福韦酯。一旦使用了,应该定期检查血磷和尿常规。

  由于阿德福韦酯导致的低磷性骨软化症的发生率不是太高,正在服用德福韦酯而血磷、肾功能与尿常规正常的患者,没有必要停药。在定期检测中,一旦出现血磷下降,应在有经验的专业医生指导下进行规范处理,以避免低磷性骨软化症的加重和盲目停药造成的乙肝病情反复。

  □湖北省荆州市第二人民医院主任医师 罗光荣

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