刍议大容量注射剂的风险管理

　　【摘要】目的：浅谈大容量注射剂的风险管理。方法：从工艺用水、生产环境、过滤系统、生产设备、原辅物料、人员等方面对其潜在的质量风险因素与相应的管理方法进行研究分析。结果：对相关风险因素进行分析并采取措施后，可以规避或减少产品生产周期潜在的风险因素。结论：对大容量注射剂质量风险因素事先做好充分研究与分析，可以进一步促进临床合理用药。

　　【关键词】大容量；注射剂；风险管理

　　质量风险管理指的是应用回顾或前瞻的形式对产品生产周期潜在的质量风险进行相应地评估、沟通、控制、审核等流程。本次研究中根据质量风险管理的相应要求，主要是对细菌内毒素污染、微生物污染、交叉污染、微粒污染等方面的控制。并从工艺用水、生产环境、过滤系统、生产设备、原辅物料、人员[1]等方面对潜在的质量风险因素提出相关参考意见与解决办法，现分析如下。

　　1 各种因素的分析

　　从工艺用水、生产环境、过滤系统、生产设备、原辅物料、人员等方面对其潜在的质量风险因素与相应的管理方法进行研究分析。

　　1.1 工艺用水

　　大容量注射剂的配料系统中最基本的因素为注射用水，不仅是一种较好的清洁剂，也可以当作一种配制注射剂时所需的溶剂，对各类管道及容器进行清洗。由于注射用水的细菌内毒素、微粒污染、微生物限度等方面对生产产品质量有直接的影响，因此采取的相应措施如下所示。

　　（1）采用“直流式”[2]的连续制水运行方式，保证注射用水的新鲜。每日定时对注射用水的性状、PH值、氨、电导率、可见异物等方面进行严密检测，确定质量合格后方可配料。

　　（2）按照《中国药典》的相应标准[3]，对注射用水细菌内毒素进行相应检测，定期对其进行全项检查。

　　（3）按照平均值X±2SD对注射用水与纯化水的微生物污染警戒限度进行相应检测，平均值±3SD对纠偏限度进行检测。

　　（4）一般情况下，对注射用水系统进行消毒处理的验证处理方式为：使用高纯蒸汽的消毒贮罐1h/月，消毒管道0.5h/月[4]，可以有效防止微生物污染。

　　1.2 原、辅物料

　　原料与辅料作为成品物质基础与辅助成品所形成的物质，在配料过程中可能带入细菌内毒素、微生物污染、微粒污染等污染源。现采取以下措施对其进行有效控制。

　　（1）对购得的原料与辅料进行严密检测。

　　（2）对仓储条件进行严格管理，对虫、鼠等采取相应防治措施，原料包装严密，保证无损、无潮解、无风化等。

　　1.3 生产环境

　　注射剂的生产流程需严格控制，并在洁净区内进行，且各个流程中药物都会暴露于环境中，对该环节中易受到的微粒污染、微生物污染等现状，采取了以下解决措施。

　　（1）保持洁净区内的平整光滑，做到接口严密、无缝隙、无脱落颗粒、防止积尘等。

　　（2）对气锁间的安装连锁系统的气流进行有效控制，使得相近的室间不受污染。对原料与辅料进行称量时维持负压状态，防止对邻近的室间造成粉尘污染、微粒污染等。

　　（3）生产流程完成后用甲酚皂或者新洁尔灭对室内的天花板、地漏、墙面、水池等进行消毒，空气的消毒使用臭氧，或者是戊二醛对主要的功能间熏蒸。

　　1.4 生产设备

　　对大容量注射剂的配料大多给予相应的固定设备，但是在实际的生产中易出现微生物与残留物的污染，现采取措施如下。

　　（1）选用表面光滑、耐腐蚀、耐高温的不锈钢作为管道与蒸汽消毒的配料罐的首选器材，并视情况使用适量碱液进行定期消毒除菌。

　　（2）管道设计、安装时，对焊接处实施点解抛光处理，易于清洁，减少微生物的污染。

　　（3）对管道、容器实施在线清洗灭菌，工器具用脉动真空灭菌柜进行灭菌处理，并放置于相应洁具室内，存放期限为1d。

　　1.5 过滤系统

　　过滤系统作为大容量注射剂的车间配料系统，该生产环节十分重要。药液配置过程中，可能会夹杂细小颗粒、杂质等，从而对药液质量造成一定影响。过滤系统可以有效除菌、除微粒，因此，对过滤系统的选择可以在一定程度上降低药液的质量风险。

　　（1）实行粗滤、预过滤、终端过滤三个流程对药液进行有效过滤。其中粗滤用钛滤棒脱碳，使用不脱落纤维的滤芯0.45μm进行预过滤，使用不脱落纤维的聚砜滤芯（0.22μm）进行终端过滤。可以有效提高过滤速度，对药液中大部分微生物进行有效截留，具有良好的过滤效果。

　　（2）对过滤系统进行完整性检查：在进行终端过滤前后对泡点进行相应测试。把气泡点控制为0.34MPa，若低于该指标，便需更换滤芯。

　　1.6 人员

　　人员属于最大的污染源，可以对环境造成间接污染，从而对产品带菌量造成影响，另外在生产操作中与药液相互接触，对产品造成直接污染。

　　针对上述情况，对微生物的相应知识进行系统培训，从而对个人卫生习惯养成良好的指导作用。一旦进入洁净区内，相关人员对头发、胡须处进行有效遮盖，戴好口罩与配制的工作服、鞋子等，并按照规定流程进行安全操作，减少洁净区内不必要的活动。

　　2 结论

　　对相关风险因素进行分析并采取措施后，可以有效规避或减少产品生产周期潜在的风险因素。

　　综上所述，运用风险分析的方法，对各种风险因素进行分析，采取相应的措施后。控制了污染途径。有效的降低产品的风险水平，能够有效的提高大容量注射剂的质量，保障临床用药的安全性。

　　参考文献

　　[1]胡安新，侯庆源，张致家等.临床药师参与注射剂安全应用风险管理体会[J].中国医院用药评价与分析，2012，12(11)：1035-1038.

　　[2]张力，叶祖光，季绍良等.关于中药注射剂安全性监测现状与风险管理的思考[J].世界科学技术-中医药现代化，2010，12(6)：845-850.

　　[3]于江泳，余伯阳，钱忠直等.建立中药注射剂综合标准化质量控制体系的思考[J].中国药事，2010，24(1)：41-44.

　　[4]姚燕萍，邵蓉.药品风险管理机制在中药注射剂风险控制中的运用[J].中国现代中药，2010，12(7)：38-40.

　　蒋显利