注射用克林霉素磷酸酯配制工艺验证

　　【摘要】目的：验证注射用克林霉素磷酸酯配制工艺的可行性。方法：将规定量的原辅料通过配液系统制备注射用克林霉素磷酸酯药液并取样检测其理化性质。结果：注射用克林霉素磷酸酯药液为无色澄清液体，PH范围6.0～6.5，药液中克林霉素磷酸酯含量为110.2mg/g～121.8mg/g，微生物限度≤10CFU/100ml。结论：本配制工艺能够配制符合生产要求的注射用克林霉素磷酸酯药液。

　　【关键词】克林霉素磷酸酯、配制、搅拌、过滤

　　1、引言

　　克林霉素磷酸酯化学名称：6-（1-甲基-反-4-丙基-L-吡咯烷甲酰氨基）-1-硫代-7（S）-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D半乳辛吡喃糖苷-2-磷酸酯，为化学半合成的克林霉素衍生物，它在体外无抗菌活性，进入机体迅速水解为克林霉素而显示其药理活性，故抗菌谱、抗菌活性及治疗效果与克林霉素相同，但它的脂溶性及渗透性比克林霉素好，抗菌作用比可林霉素强4～8倍而且吸收好、刺激性小、对厌氧菌感染有良好的疗效，临床上主要用于厌氧菌(包括脆弱拟杆菌、产气荚膜杆菌、放线菌等)引起的腹腔和妇科感染，还用于敏感的革兰阳性菌引起的呼吸道、骨组织、胆道、关节和软组织等感染及心内膜炎、败血症等。但克林霉素磷酸酯亦存在许多不良反应，如过敏反应等，耐药菌株也日渐增多[2]。本次试验想验证本工艺能够生产配制出符合要求的克林霉素磷酸酯进而生产该品种。

　　2、验证条件

　　（1）人员：试验前对验证相关人员进行培训，岗位职责明确；（2）厂房设施：各区域洁净级别均符合规定；（3）纯化水、注射用水、纯蒸汽系统：系统验证结果均符合规定；（4）计量器具：已校验且在有效期内；（5）SOP：有生效版本；（6）生产用主要设备：（PLS-500L）配液罐。

　　3、工艺验证过程

　　3.1 洁净级别、生产设备及操作功能间

　　（1）本工序生产的洁净级别为C级。（2）主要生产设备：配液系统型号：PLS-500L。（3）主要操作功能间：复核间、调碳间、500L配液间、500L配液接受间、检验间。

　　3.2 配液过程

　　（1）操作人员检查操作功能间的清场状态，确认在清场有效期内，配液系统在清洗灭菌的使用有效期内。

　　（2）操作人员领取已经完成备料工作的原辅料，在复核间核对品名、批号、数量等信息是否与《生产指令单》一致。

　　（3）检查配液系统状态，系统应保持正压，压力大于0.01Mpa。

　　（4）开启配液系统。

　　（5）系统压力释放，夹套压缩空气开启，吹扫夹套冷却水。

　　（6）设定搅拌桨转速，放入处方量注射用水，开启冷却水，搅拌，将水温降至不高于30℃，开启夹套压缩空气，吹扫夹套冷却水。

　　（7）取出适量注射用水于调炭桶中，取出其中适量备用，在活性炭称量间将活性炭加入剩余的注射用水中，搅拌使活性炭湿润。

　　（8）取出适量注射用水于氢氧化钠配制桶中，缓慢加入NaOH，手工搅拌使溶解。

　　（9）将克林霉素磷酸酯加入配液罐，搅拌5分钟。

　　(10)搅拌状态下对配液罐抽真空，将NaOH溶液吸入配液罐。

　　(11)搅拌25分钟。

　　(12)将调配好的活性炭真空吸入配液罐，利用备用的注射用水荡洗残留在调炭桶上的活性炭，通过真空吸入配液罐，搅拌20分钟。

　　(13)开启药液泵，通过钛棒循环10分钟，取经钛棒过滤的药液，检测pH、含量及微生物限度，pH应在6.0～6.5，含量应110.2mg/g～121.8mg/g，微生物限度应≤10CFU/100ml。

　　(14)开启压缩空气，控制压缩空气压力0.15MPa，将药液输送至无菌药液接收罐。

　　(15)药液从配制开始至除菌过滤结束时间不超过7小时。

　　(16)药液从除菌过滤结束至灌装结束时间不超过9.5小时。

　　(17)除菌过滤开始至结束时间不低于1小时。

　　(18)生产结束后，对3道0.2μm过滤器滤芯进行清洗，清洗后离线进行完整性检测，前进流≤7.5ml/min，本次检测结果作为本批过滤后的完整性检测数据，同时作为下批使用前的完整性检测数据。若更换滤芯，在SIP前需进行完整性检测，检测数据作为生产前完整性检测数据。

　　(19)按照此配制工艺，连续进行3批产品验证。

　　说明：药液过滤器滤芯供应商为PALL公司。

　　3.3 配液过程质量监控点

　　项目：性状，检查方法：目检，可接受标准：无色澄清液体；

　　项目：pH，检查方法：pH计检测，可接受标准：6.0～6.5；

　　项目：含量，检查方法：HPLC法，可接受标准：110.2mg/g～121.8mg/g；

　　项目：微生物限度，检查方法：薄膜过滤法，可接受标准：≤10CFU/100ml。

　　4、验证结果

　　项目：性状，检查方法：目检，结果：3批均为无色澄清液体；

　　项目：pH，检查方法：pH计检测，结果：3批均为6.3；

　　项目：含量，检查方法：HPLC法，结果：3批分别为118.2mg/g、119.0mg/g、118.7mg/g；

　　项目：微生物限度，检查方法：薄膜过滤法，结果：3批均为0CFU/100ml。

　　验证结果表明：按照本配制工艺配制的注射用林霉素磷酸酯药液各项指标均达到质量标准要求，本配制工艺满足生产要求。

　　参考文献

　　[1]Chen XQ，Jin YY，Tang G，Newly Compiled Pharmacology[M]．15th ed Beijing：Science and Documentary PubHshing House，2003：95-96．Chinese

　　[2]G0ng XF,Ding SP.The Preparation And Quality Control of Clindamycin Phosphate Injection[J]．Herald of Medicine，2004，23(12)：940-942．Chinese

　　[3]何剪太，周伟华，张阳德，郭讯枝，曾昭武，李珍发，刘星言，谭斐，赵劲风，潘一峰.克林霉素磷酸酯脂质体的制备[J].中国现代医学杂志，2008，01(01)：51—53.

　　唐锦飞 封春芹 李俊俊 谢小芳

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